对乙酰氨基酚+普兰林肽（acetaminophen+pramlintide）

口服+注射

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Kellmeyer等［1］通过24例2型糖尿病患者参与的一个随机单盲安慰剂交叉对照试验，考察了普兰林肽120μg注射前2小时、1小时、0小时及注射后1小时和2小时给予口服对乙酰氨基酚醑剂1g或安慰剂对普兰林肽药动学的影响。结果发现，与安慰剂组相比，在注射普兰林肽的0小时、1小时和2小时给予对乙酰氨基酚使对乙酰氨基酚的Cmax降低14%～29%，t max由0.8小时延长至1.2小时，AUC没有变化。结果提示，普兰林肽延缓但没有影响对乙酰氨基酚的吸收总量，也没有出现严重不良事件。如果需要迅速发挥对乙酰氨基酚的疗效，需要在注射普兰林肽前1小时或之后2小时给予对乙酰氨基酚。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Kellmeyer TA，Kesty NC，Wang Y，et al.Pharmacokinetics of an oral drug（acetaminophen）administered at various times relative to subcutaneous injection of pramlintide in subjects with type 2 diabetes.J Clin Pharmacol，2007，47（7）：798-805.

对乙酰氨基酚+曲马多（acetaminophen+tramadol）

注射+注射

临床建议：

两者合用镇痛作用增强，并减少曲马多的不良反应，推荐临床合用（C）；Lexicomp列入B级。

临床证据：

Filitz等［1］考察了弱阿片镇痛药曲马多和对乙酰氨基酚合用后镇痛效果的变化。17例健康受试者参与了这个随机双盲安慰剂交叉对照试验，通过经皮电刺激法（29.6±16.2）mA持续刺激15分钟诱发急性疼痛，疼痛强度和疼痛面积也分别在静脉给予对乙酰氨基酚650mg或曲马多75mg或对乙酰氨基酚325mg+曲马多37.5mg或0.9%生理盐水前、中、后150分钟进行测定。结果发现，曲马多组最大可减轻疼痛（11.7±4.2）%，而对乙酰氨基酚最大可减轻疼痛（9.8±4.4）%，疼痛面积减少（34.5±14.0）%；两者合用可以最大减轻疼痛（15.2±5.7）%，疼痛面积减少（41.1±14.3）%。Fricke等［2］通过456例术后中到重度疼痛的患者比较了曲马多/对乙酰氨基酚复方制剂和曲马多单用在镇痛中的效果。患者在拔除智齿后5小时内随机给予曲马多/对乙酰氨基酚（37.5mg/325mg）或曲马多50mg或安慰剂。结果发现，在多种疼痛指标中（疼痛完全缓解和疼痛强度差异之和等），复方制剂优于曲马多单用或安慰剂，而且曲马多单用组恶心、眩晕和呕吐的发生率高于合用组。

作用机制：

不详。

证据级别：

2R

参考文献

1. Filitz J，Ihmsen H，Günther W，et al.Supra-additive effects of tramadol and acetaminophen in a human pain model.Pain，2008，136（3）：262-270.

2. Fricke JR Jr，Hewitt DJ，Jordan DM，et al.A double-blind placebo-controlled comparison of tramadol/acetaminophen and tramadol in patients with postoperative dental pain.Pain，2004，109（3）：250-257.

对乙酰氨基酚+去氧肾上腺素（acetaminophen+phenylephrine）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，必要时去氧肾上腺素的剂量减少50%（P）；Lexicomp列入C级，认为对乙酰氨基酚（1g）能升高去氧肾上腺素的生物利用度。

临床证据：

Atkinson等［1］通过4项随机、开放、交叉对照试验，考察了对乙酰氨基酚和去氧肾上腺素合用时药代动力学方面的相互作用。研究使用标准化的非房室模型分析研究去氧肾上腺素和对乙酰氨基酚联用的药代动力学（n=28、30、6和26）。汇集这4个研究的时间-浓度数据，采用非线性混合效应模型对数据进行分析这两种药物之间的相互作用。结果发现，通过对90个受试者与2050个观察者的种群分析，合用1000mg对乙酰氨基酚可以使10mg去氧肾上腺素的相对生物利用度增加1倍（Fbio 2.11，95%可信区间为1.89～2.31），而吸收半衰期缩短50%。合用500mg的对乙酰氨基酚时，去氧肾上腺素的生物利用度增加64%（Fbio 1.64）。5mg去氧肾上腺素与1000mg对乙酰氨基酚合用时，去氧肾上腺素血药浓度-时间曲线与去氧肾上腺素10mg单独给药相似。提示合用对乙酰氨基酚能增加去氧肾上腺素的相对生物利用度，临床应该谨慎合用，必要时去氧肾上腺素的剂量减半。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Atkinson HC，Stanescu I，Salem II，et al.Increased bioavailability of phenylephrine by co-administration of acetaminophen：results of four open-label，crossover pharmacokinetic trials in healthy volunteers.Eur J Clin Pharmacol，2015，71（2）：151-158.

对乙酰氨基酚+双氯芬酸（acetaminophen+diclofenac）

口服+口服

临床建议：

临床应根据实际情况谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

对乙酰氨基酚能增强NSAIDs的镇痛作用，也能增加COX抑制带来的副作用。Munsterhjelm等［1］通过10例健康男性受试者参与的随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了对乙酰氨基酚30mg对双氯芬酸1.1mg/kg的影响，镇痛作用通过冷加压试验评估，并在用药后5分钟、90分钟和22～24小时测定血小板功能。结果发现，在第30分钟，双氯芬酸单用或与对乙酰氨基酚合用都能完全抑制花生四烯酸诱导的血小板聚集作用，对乙酰氨基酚增强了双氯芬酸在90分钟的抗血小板聚集作用；而在第22～24小时，血小板的活性又完全恢复。与双氯芬酸单用相比，两者合用能抑制90分钟时血栓素B2的释放。冷加压试验没有显示出两者合用镇痛作用的改变。结果提示，对乙酰氨基酚能增强双氯芬酸的抗血小板作用，临床合用时应该警惕可能增加手术出血。

但是最近的镇痛研究得到不同的结论：Hannam等［2］通过151例扁桃体切除的儿童随机接受对乙酰氨基酚醑剂40mg/kg（术前口服）+20mg/kg（术后直肠给药），再合用双氯芬酸混悬液0.1mg/kg、0.5mg/kg、2.0mg/kg或安慰剂（术前）。通过视觉模拟评分（VAS 0～10）评价术后清醒到出院时疼痛（每隔30分钟测定一次）情况。结果发现，对乙酰氨基酚镇痛的平均起效时间为0.49小时，双氯芬酸为0.23小时，最强的镇痛作用（EMAX）是4.9。达到50%的EMAX时对乙酰氨基酚和双氯芬酸的浓度分别为13.3mg/L和1.23mg/L。安慰剂的最大效应出现在6.8小时。结果提示双氯芬酸和对乙酰氨基酚合用具有相加镇痛作用，双氯芬酸1mg/kg与对乙酰氨基酚15mg/kg合用可以取得对乙酰氨基酚30mg/kg的镇痛效果。综合上述两个研究的结果，临床应根据实际情况谨慎合用。

作用机制：

不详。

证据级别：

R-R

参考文献

1. Munsterhjelm E，Niemi TT，Syrjälä MT，et al.Propacetamol augments inhibition of platelet function by diclofenac in volunteers.Br J Anaesth，2003，91（3）：357-362.

2. Hannam JA，Anderson BJ，Mahadevan M，Holford NH.Postoperative analgesia using diclofenac and acetaminophen in children.Paediatr Anaesth，2014，24（9）：953-961.

对乙酰氨基酚+替米沙坦（acetaminophen+telmisartan）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Stangier等［1］通过12例健康男性参与的一个开放两周期交叉对照试验，考察了替米沙坦对对乙酰氨基酚药动学的影响。受试者口服单剂量对乙酰氨基酚1g或同时合用替米沙坦120mg。结果发现，替米沙坦不影响对乙酰氨基酚的平均Cma（x合用时为12μg/ml，单用时为14.1μg/ml）和AUC。两药合用耐受性好，提示两者无药物相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Stangier J，Su CA，Fraunhofer A，et al.Pharmacokinetics of acetaminophen and ibuprofen when coadministered with telmisartan in healthy volunteers.J Clin Pharmacol，2000，40（12 Pt 1）：1338-1346.

对乙酰氨基酚+酮咯酸（acetaminophen+ketorolac）

注射+注射

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Ing Lorenzini等［1］通过11例健康受试者参与的一个双盲随机安慰剂交叉对照试验，考察了对乙酰氨基酚1g iv和酮咯酸20mg iv合用在药动学和药效学方面的相互作用。结果发现，酮咯酸比对乙酰氨基酚有更强的降低对热的疼痛敏感性；合用对乙酰氨基酚和酮咯酸比安慰剂或单用对乙酰氨基酚或单用酮咯酸能更强降低对热的疼痛敏感性（P值分别＜0.002、0.024和0.032）；两种药物合用也降低冷加压试验的疼痛强度（10%）。药物合用无药动学方面的相互作用，提示临床可以根据需要合用以增强镇痛作用。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Ing Lorenzini K，Besson M，Daali Y，et al.A randomized，controlled trial validates a peripheral supra-additive antihyperalgesic effect of a paracetamol-ketorolac combination.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2011，109（5）：357-364.

对乙酰氨基酚+缬沙坦（acetaminophen+valsartan）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Gualtierotti等［1］通过一个随机双盲交叉对照试验，考察了高血压伴骨性关节炎患者在服用雷米普利或缬沙坦或阿利吉仑的同时，加服萘普生和对乙酰氨基酚对患者血压和心率的影响。174名高血压患者随机服用上述3种降压药共8周，其中135名血压控制正常的患者又随机服用萘普生或对乙酰氨基酚分别共2周。结果发现，乙酰氨基酚轻微但有显著性地影响服用缬沙坦患者的收缩压和舒张压，基线时和合用萘普生时收缩压分别为（123.9±6.1）mmHg和（127.2±7.5）mmHg，舒张压分别为（72.9±3.9）mmHg和（75.6±4.0）mmHg。而且对乙酰氨基酚能轻微升高服用缬沙坦患者的心率3.3次/分钟（P ＜ 0.05）。提示高血压患者在治疗骨性关节炎时应该谨慎合用对乙酰氨基酚和缬沙坦，应评估患者合用的受益/风险。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Gualtierotti R，Zoppi A，Mugellini A，et al.Effect of naproxen and acetaminophen on blood pressure lowering by ramipril，valsartan and aliskiren in hypertensive patients.Expert Opin Pharmacother，2013，14（14）：1875-1884.

对乙酰氨基酚+异烟肼（acetaminophen+isoniazid）

口服+口服

临床建议：

应该谨慎合用异烟肼和大剂量的对乙酰氨基酚（P）；Lexicomp列入C级，认为异烟肼能增加对乙酰氨基酚的毒副作用。

临床证据：

Murphy等［1］报道了1例患者在单次合用大剂量（3.25～11.5g）对乙酰氨基酚后，或者每日剂量2～6g时出现了肝脏损害，当然合用的利福平和吡嗪酰胺也起到肝损伤的作用；Crippin等［2］报道了1例21岁的女性患者因结核菌素皮肤试验阳性服用异烟肼300mg/d预防结核。患者为治疗腹部痉挛而服用对乙酰氨基酚3.25g后，迅速出现肝功能恶化，凝血酶原时间显著延长，血氨和氨基转移酶升高，并出现高胆红素血症。停药1周后，这些指标逐渐正常。推测异烟肼诱导CYP2E1而加快对乙酰氨基酚经CYP2E1的代谢，导致毒性代谢物升高，最终导致肝脏受损。

作用机制：

异烟肼诱导CYP2E1加快对乙酰氨基酚的代谢，导致毒性代谢物升高而产生肝毒性。

证据级别：

2C

参考文献

1. Murphy R，Swartz R，and Watkins PB，et al.Severe Acetaminophen Toxicity in a Patient Receiving Isoniazid.Ann Intern Med，1990，113（10）：799-800.

2. Crippin JS.Acetaminophen hepatotoxicity：potentiation by isoniazid.Am J Gastroenterol，1993，88（4）：590-592.

多潘立酮+多巴胺（domperidone+dopamine）

口服+注射

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

MacDonald等［1］通过9例健康受试者参与的一个安慰剂交叉对照试验，考察了多巴胺拮抗剂多潘立酮对多巴胺的肾脏和全身血流动力学的影响。结果发现，多潘立酮和安慰剂不影响基线时的有效肾血浆流量（ERPF）、肾小球滤过率（GFR）和肾脏滤过分数（FF），也不影响尿钠浓度（UNaV）、尿钾浓度（UKV）、尿流量（urine flow）、尿中多巴胺的排泄、立卧位舒张压和卧位收缩压。多潘立酮轻度降低血浆醛固酮水平，而安慰剂不影响。预先给予安慰剂处理2小时，多巴胺［2μg（/kg∙min）］能增加ERPF、GFR、UNaV、尿流量、尿中多巴胺的排泄、卧位收缩压和立卧位脉搏，降低UKV、FF和卧位舒张压，合用多潘立酮与安慰剂的作用相似。提示口服多潘立酮和多巴胺不存在有临床意义的药动学和药效学相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. MacDonald TM.Metoclopramide，domperidone and dopamine in man：actions and interactions.Eur J Clin Pharmacol，1991，40（3）：225-230.