难治性高血压（resistant hypertension，RH）又称抵抗性高血压，是指在使用包括一种利尿剂在内的、足够剂量而且合理搭配的3种或3种以上抗高血压药物，诊室收缩压仍≥140mmHg和（或）舒张压仍≥90mmHg，或者服用≥4种降压药才能将诊室血压控制在140/90mmHg以下；2017年美国成人高血压评估、防治指南的控制标准要求≤130/80mmHg ^［1-3］。目前在高血压患者中难治性高血压的患病率不确切。根据1990年工业国家全民健康调查结果表明有22%（加拿大）～55%（德国）的高血压患者可达到难治性高血压的诊断标准；2006—2007年调查结果指出美国及英国难治性高血压患重病率分别是29%及30% ^［4］。在我国，难治性高血压的概念较晚，患病率不确切，估算为5%～20% ^［5］。

研究表明：难治性高血压造成缺血性心脏疾病是非难治性高血压的1.34倍，造成充血性心力衰竭为1.78倍，造成慢性肾脏疾病是1.84倍 ^［6］，故难治性高血压的诊治势在必行。

血压受到多种可控因素的影响而导致“血压难治”，在积极干预这些因素后可达满意疗效，这种情况被定义为假性难治性高血压，分析原因如下：

1.饮食和生活方式因素的干扰，如肥胖（BMI≥30kg/m ²）、高钠摄入（尿钠排泄≥150mmol/d）、过量饮酒（男性饮酒的酒精≥25g/d，女性减半量）和滥用药物（如减肥药）可导致假性难治性高血压 ^［7］。

（1）肥胖：已有研究表明约超过40%的血压难控的患者伴有肥胖，而且肥胖患者需要更大剂量降压药物，有时即便增加药量血压也不易控制在正常水平，肥胖造成高血压的机制非常复杂，包括钠排泄障碍、交感神经系统活跃、RAS系统活跃、诱导高胰岛素血症等。因此，高血压患者应该保持正常体重，BMI应该控制在18.5～24.9kg/m ²，且每减轻10kg体重，血压可下降5～20mmHg。

（2）高钠摄入：过量食盐造成血压难治归因于高钠血症的直接升压的作用及降低降压药的敏感性两种机制。控制每日钠盐摄入（2.4g钠或6g氯化钠），血压可平均下降2～84mmHg。

（3）饮酒：我国有一项研究报道，每周>30次饮酒的高血压患者，高血压所带来的各种风险从12%上升至14% ^［8］。男性饮酒频率每周应<2次，女性应<1次，血压可平均下降2～4mmHg。

（4）吸烟：吸烟在男性高血压患者中较普遍，女性高血压患者被动吸烟率较高，烟草中含有大量对人体有害的物质可造成组织器官缺血缺氧、动脉壁内皮细胞破坏，并促进交感神经活性造成血压难降。

2.对降压药物治疗缺乏依从性是导致血压难降的重要原因 ^［9-10］。一项回顾性研究表明：大约40%的新发高血压患者在病程第一年就中断了降压药物治疗。随访5～10年的病例当中，不到40%的患者坚持服药。研究表明，8%～40%难治性高血压是因服药依存性差造成的。与就诊于基层医疗机构后接受降压药物治疗的患者相比，接受高血压专科医师指导用药的患者服药依从性相对高，另一项来自高血压专科门诊的回顾性研究表明：因依从性差造成血压难降的占就诊患者的16%。超过50%的血压难降患者，尽管反复就诊却不增加药量，一些没有临床症状的高血压患者，虽然服用药物治疗但因不能感受到疗效，加之医疗费用的负担和随访诊疗的麻烦最终导致患者放弃遵医嘱服用降压药。2009年美国难治性高血压专家共识中推荐经治医师不仅要从患者汇报的病史中判断患者用药依从性，还应该特别追问患者是如何成功应对所服药物种类过多、剂量过大、频次过高、药物不良反应及高额药费等实际问题；在患者及其家人在场的情况下，询问患者家属可更客观地评价患者服药的依从性，并制订出针对难治性高血压的临床实践诊疗流程。简化治疗方案是改善依从性的有效措施，具体方法如下：①尽量选用多种长效降压药每日单次口服以减少服药频次；②建议患者记录家庭血压后定期门诊随访；③需与护理、药理及营养专业人员协同指导患者综合治疗；④建议患者家属配合，监督服药及改善生活方式。

诊室血压测量是诊断高血压的标准，正确的血压测量应该注意以下条件：情绪稳定，应在安静的室内休息10～15分钟以消除疲劳、紧张等对血压的影响；检查前5分钟内不要做体位变动；室内温度应以20℃左右为宜，太冷、太热对血压高低都有影响；检查血压前半小时内应避免进食，不吸烟、不饮酒，排空膀胱（解小便1次）。测压者应受过合格的培训，并根据患者选择合适的血压计及正确的测压步骤。坐位，非同日连续监测至少3天，血压未达标者需要同时测量双上肢血压，双上肢血压值相差20mmHg时，建议完善双下肢血压测量。

有些医师对于难治性高血压的概念不清，将先后使用超过3种的降压药物血压难以控制的患者误判为难治性高血压；有些医师虽然使用了多种药联合降压，但配伍不合理，甚至存在禁忌；有些医师没有为患者拟定个体化治疗方案，对于体重指数较大的患者，仍然使用常规剂量，或剂量已达足量但疗程不足就被诊断为难治性高血压。其实，部分难治性高血压患者仅仅需要调整方案，增加药物剂量或加用利尿剂后血压就可达标。

有一部分患者可能同时服用一些影响血压的药物，包括拟交感神经药（如麻黄、去氧肾上腺素、可卡因等）、类固醇激素、避孕药、红细胞生成素、免疫抑制剂（如环孢素等）、抗抑郁药（如三环类抗抑郁药物）、非甾体抗炎药、食欲抑制剂、中草药（如人参、甘草等）等，但它们可能导致难治性高血压的比例<2%，这些药物导致难治性高血压的机制主要是它们可以直接引起血压升高或影响降压药物的疗效。

精神压力可引起的血压过度反应，临床上常见于创伤后应激障碍、紧张、焦虑、愤怒等精神压力持久不消除。情绪变化可促进交感-肾上腺素能系统活性增加，心排出量增加、外周阻力升高，影响血压。鉴于情绪及精神因素对于难治性高血压的重要性，排除常见高血压病因，应该行焦虑抑郁量表测定 ^［12］。

研究表明约有1/4血压难治患者的24小时动态血压水平低于135/85mmHg，这一现象归为诊室或白大衣难治性高血压。重复自测血压或24小时动态血压监测可以把此型和真正的难治性高血压区分开 ^［13］。

Framingham研究表明，与<60岁的高血压患者相比，年龄>75岁的老年患者中只有1/4患者收缩压能被有效控制 ^［14］。一些表现为血压难治的老年患者，由于存在严重的动脉粥样硬化导致了血压测量不准确，一般可通过Osers试验及桡动脉穿刺血管内压测定辅助鉴别诊断 ^［15］。

在难治性高血压患者中，部分患者可明确继发性高血压病因，在难治性高血压中继发性高血压具体患病率不详 ^［16-26］。

由于受到医疗检测水平及医师诊疗技术等多方面的限制，很多难治性高血压被误判为原发性高血压。继发性高血压的筛查是一项费时、费力、费钱的工作，临床医生应该在具备扎实的临床基础上认真分析患者的各项检查指标，从病史、体格检查、血尿常规、肾脏超声等最简单的信息中寻找继发性高血压的。结合临床经验，总结继发性高血压的筛查应遵循以下步骤：

内容包括：①患者的高血压病程、严重程度及发展过程；②药物治疗依从性；③初次用药的反应（包括毒副作用及不良反应）；④现服所有药物（包括中草药及非处方药物）；⑤合并的其他临床表现，例如：白天嗜睡、打鼾、阵发性血压升高、心悸、大汗以及确切的外周或冠状动脉粥样硬化的证据等，这些资料可以引导医生排查难治性高血压的病因。

与患者会面及询问病史后，医生将会对患者有一个总体认识，查体要注重患者体型、面容、皮肤黏膜有无皮疹及水肿、口唇是否发绀、咽腔是否狭小、是否有血管杂音、肾区是否有叩痛及四肢脉搏血压是否对称等。

安排实验室及辅助检查时临床医师应该根据患者的具体病情，采用最无创、经济、合理的检查方法，由浅入深、循序渐进地排查，具体如下：

此类检查虽然简单、经济、易行，但能给临床医师提供很多继发性高血压的重要信息，包括：血常规、尿常规、尿素氮、肌酐、尿酸、血脂、血糖、血流变、血尿电解质、动态血压、双肾及肾血流超声、肾上腺CT等。

在初级检查有相应提示后可结合患者实际临床情况进一步追查继发性高血压病因，次级检查可能在基层医院无法开展，需要转往上级医院或高血压专科进行筛查。

皮质醇节律、血浆肾素、醛固酮测定、血浆、尿液儿茶酚胺及其代谢产物测定、血清性激素测定等。需要强调的是分析上述指标前，应该首先判断有无干扰因素：例如降压药类型、测定时间、体位、女性生理周期等；若有阳性线索，建议安排临床诊断试验进一步确诊。特别是血浆醛固酮/肾素活性值作为原发性醛固酮增多症的初筛试验被广泛应用于临床，初筛试验阳性后可安排盐水负荷试验、卡托普利试验或氟氢考的松抑制试验进一步确诊。

通过对患者睡眠时的脑电、心电、肌电等指标的收集，并监测患者鼻气流、胸廓及腹部随呼吸起伏情况，综合分析后计算出睡眠呼吸指数并对睡眠呼吸暂停综合征作出诊断及分度，及对中枢性或阻塞性睡眠呼吸暂停作出鉴别。此项检查可评估患者实际睡眠状态，及对血压的影响。

此项方法简单、无创安全、价廉易得，可了解腹主动脉及双肾动脉的灌注情况，且能同时测量分肾功能。

此项检查具有无创、安全、方便、经济、直观的特点，在一定程度上已可以代替以往作为“金标准”的数字化减影血管造影术（DSA）。在继发性高血压筛检当中如果高度怀疑为肾血管性高血压可行肾动脉CTA初步筛检，如病变较严重需介入治疗可选择肾动脉造影术。

高级检查往往是有创伤的，但对患者的确诊、分型、定侧及制订下一步治疗方案、评估治疗效果有重要意义。

能判断狭窄的部位、程度、范围、远端分支、侧支循环及胸腹主动脉等情况，是有创性检查，但仍是目前确诊肾动脉狭窄的“金标准”。

采用超声引导并与自动活检技术相结合，使难度较高的肾脏活检技术趋于完善、简化，并且更加安全。高血压与肾实质病变互为因果，有时只有通过肾脏穿刺活检病理检查才能有效鉴别。

此项检查被认为是诊断原发性醛固酮增多症分型定侧诊断的“金标准”，其主要缺点是操作技术难度大，易出现插管失败。

在难治性高血压患者中占60%～70%，此病是由于睡眠时上气道狭窄或阻塞导致的反复发作的呼吸浅慢或暂停，继而出现夜间低氧血症或合并高碳酸血症，从而使患者睡眠时呼吸费力夜间频繁憋醒，睡眠质量差，血压升高难以下降，可通过多导睡眠监测检查明确诊断 ^［26-29］。

在难治性高血压中占7%～20%，原发性醛固酮增多症是由于肾上腺的皮质肿瘤或增生，醛固酮分泌异常增多所致。在高血压合并糖尿病、高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者中此病比例高，需要注意筛检。体内醛固酮水平异常增高可造成中重度高血压，导致靶器官损害；造成血管的炎症、纤维化及硬化，更易导致动脉粥样硬化。原发性醛固酮增多症的临床诊断依据为：①高血压、低钾血症、碱中毒。如果患者的血钾≤3.5mmol/L时尿钾≥25mmol/d，表明有尿失钾现象，支持本病的诊断，但大多数患者表现为正常血钾。②低肾素、高醛固酮血症，一般使用血浆醛固酮/肾素活性值评估，范围20～100（ng/dl）/［ng/（ml·h）］ ^-1。③内分泌功能试验：遵循原则：抑制醛固酮而不下降，刺激肾素而不升高。④分型定侧检查：包括体位刺激试验、肾上腺B超、CT或磁共振（MRI），CT的灵敏度大于MRI，肾上腺静脉取血术是“金标准” ^［30-36］。

在难治性高血压患者中比例为2%～24%，肾血管性高血压是指各种原因引起的肾动脉或其主要分支的狭窄或闭塞性疾病，引起肾血流量减少或缺血所致的高血压。引起肾血管性高血压的常见病因有大动脉炎、动脉粥样硬化性肾动脉疾病、系统性坏死性血管炎、肾动脉纤维性发育不良等疾病。高血压若伴以下表现时应高度考虑肾血管性高血压可能：①30岁以下发生或50岁以上发生的高血压，特别是年轻而严重的高血压；②恶性高血压，伴有严重的眼底改变；③高血压突然发生或突然升高，而无明显的家族史；④进行性或药物难以控制的高血压；⑤高血压患者经血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）治疗后肾功能恶化；⑥有吸烟史，伴有冠状动脉、颈动脉、脑动脉和周围动脉的粥样硬化病变；⑦严重高血压伴有低钾血症，血浆肾素明显升高，继发醛固酮升高；⑧反复发作性肺水肿；⑨上腹部和腰部有连续性收缩期或舒张期杂音；⑩影像学检查肾脏，双肾大小不等，其他检查如卡托普利试验、螺旋CT肾血管显影均为无创性检查，亦可用于筛选检查，双肾动脉DSA是有创性检查，仍是目前确诊肾血管性高血压的“金标准” ^［37-39］。

占1%～2%，由各种肾实质性疾病引起的高血压统称为肾实质性高血压，是导致多种肾脏疾病慢性进展，肾功能恶化的主要影响因素。肾实质性高血压除存在高血压的各种临床表现外，还具有某些特殊表现，其临床特点如下：①一般情况较差，多呈贫血貌；②眼底病变重，更易发生心血管并发症；③进展为急进性或恶性高血压的可能性为原发性高血压的2倍；④尿常规检查多有异常发现，如蛋白尿等，生化检查可有血肌酐升高等肾功能不全的表现；⑤预后比原发性高血压差。尿常规、血尿肾功、双肾超声、肾脏ECT等检查项目可对诊断有相应提示，肾脏穿刺活检术及病理检查可了解肾病类型并对治疗提供重要依据 ^［40-41］。

皮质醇症的诊断分三个方面 ^［42-43］：

食欲亢进、体重明显增加、夜间打鼾、性功能障碍、全身乏力；向心性肥胖、紫纹、毛发增多、皮肤菲薄等。

通过皮质醇节律、午夜1mg地塞米松抑制试验、标准小剂量地塞米松抑制试验、大剂量地塞米松抑制试验、ACTH等检查明确皮质醇增多症诊断。

对于ACTH依赖型，重点放在垂体及分泌ACTH的肿瘤上，对于非ACTH依赖型，重点放在双侧肾上腺上。此外，对于育龄期女性患者，一定要与多囊卵巢综合征相鉴别。

此病表现为阵发性或持续血压升高，典型病例伴有剧烈头痛、心悸、大汗的“三联症”，在发作期检测血、尿儿茶酚胺、尿香草苦杏仁酸对诊断有一定意义，但技术要求较高。如能测定血间羟去甲肾上腺素（NMN）、间羟肾上腺素（MN）则对嗜铬细胞瘤的诊断有更高的敏感性及特异性。CT扫描对嗜铬细胞瘤的诊断准确率高，而且无创伤，有条件应作为首选检查方法。近年来开展的 ¹³¹I-间位碘苄胍（ ¹³¹I-MIBG）造影，对嗜铬细胞瘤的诊断及定位提供了重要方法，具有安全、特异和准确率高的优点 ^［44-47］。

此外，还有一些少见继发性高血压类型，包括：甲状腺功能减退症、甲状旁腺亢进症或高钙血症、肢端肥大症、liddle 综合征等 ^［48-50］。

难治性高血压的治疗对于临床医师是个棘手的问题，如能筛检出继发性高血压的病因并对因治疗，预计能够获得较好的疗效。通过高血压专科筛查仍不能明确病因的难治性高血压，应考虑使用多种拮抗高血压机制的联合降压方案：包括减轻容量负荷、扩张血管、阻滞肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抑制交感神经活性、改善内皮功能等，必须注重个体化治疗原则 ^［51-53］。

强调利尿剂的应用 ^［54-58］。

研究证实难治性高血压患者通常存在不同程度的容量负荷过重，由此可导致降压治疗的抵抗，部分患者血压难以控制是由于未使用利尿剂或利尿剂用量不足，因此为达到最大程度的血压控制，增加利尿剂的应用是非常必要的。故推荐在充分评估患者肾功能的前提下，对于血压控制不良的患者应该常规应用利尿剂、增加原有利尿剂的剂量或更换利尿剂力求降压达标。一线利尿剂包括：噻嗪类利尿剂（氯噻酮、氢氯噻嗪等）、袢利尿剂（呋塞米、托拉塞米等）及保钾利尿剂（阿米洛利、氨苯蝶啶）。对于肾功能正常的患者可首选噻嗪类利尿剂，氯噻酮的降压反应及稳定性较氢氯噻嗪好，对于潜在有慢性肾脏疾病［肌酐清除率<30ml/（min·1.73m ²）］的患者，可选用袢利尿剂，长效的袢利尿剂可增加患者服药依存性。

鼓励制订联合降压方案。

联合使用3种不同种类的降压药可有效控制血压，尤其是利尿剂，需要联合其他种类降压药物以达到控制血压的目的。目前有报道建议ACEI或ARB联合二氢吡啶类及非二氢吡啶类钙通道阻断剂降压疗效优于单用这两类药物。三联降压方案，如ACEI/ARB+CCB+利尿剂，降压疗效及患者耐受性好，可以使用单片复方制剂，这样减少了药物种类可提高服药依存性。需要特别强调的是联合3种及以上的降压药需要注意个体化原则，制订方案之前需明确以下几点：①患者首先想要解决的临床问题是什么；②既往病史有哪些；③存在多少危险因素；④是否合并慢性肾病及糖尿病；⑤患者的经济能力。只有综合考虑上述情况，才能制订出适合患者的个体化降压方案。

研究表明难治性高血压中原发性醛固酮增多症的患病率较高，这为已联用多种降压药物后血压仍控制不良者加用盐皮质受体拮抗剂提供了临床参考。此外，阻塞性睡眠呼吸暂停一项来自土著人及白人的研究，入选者均平均服用包括利尿剂及ACEI/ARR的4种降压药后血压仍控制不良，加用螺内酯后收缩压及舒张压分别下降了24mmHg和10mmHg。盐皮质激素受体拮抗剂较噻嗪类降压效果好主要是利尿效果更优于噻嗪类，但对于非容量负荷的高血压患者此药的降压疗效还未明确。对于男性患者服用螺内酯后常可见乳腺增生的不良反应。只要对服用此药的患者进行严密血钾水平监测，高钾血症并不常见。但对于老年患者、糖尿病患者、慢性肾病患者、正在服用ARB/ACEI或非甾体消炎药的患者应该警惕出现高钾血症。

采用动态血压进行监测的横断面研究表明：高血压患者在临睡前服用一种降压药有利于控制24小时平均血压，特别是可降低夜间收缩压及舒张压水平。而夜间血压值可能是心血管疾病的更好的预测因子。对于治疗难治性高血压，将非利尿剂分早晚两次服用可以更有效控制血压。但是这样做又会增加服药次数或增加费用而造成患者的服药依从性降低。

由于交感神经与高血压密切相关，因此早在20世纪40年代就曾尝试通过去除交感神经来控制血压，发现76.3%的患者血压下降，同时能够降低心血管病变和肾功能不全的发生。但是由于交感神经节切除术的不良后果为手术创伤大，术后恢复时间长，可能出现胃肠道功能失调、呼吸困难、体位性低血压、勃起功能障碍等术后并发症，去交感神经节的方法在20世纪70年代逐渐退出了历史舞台。近年有几项小样本前瞻性研究（Symplicity HTN-Ⅰ、Symplicity HTN-2）表明，难治性高血压患者进行肾动脉交感神经消融术（renal denervation，RDN）后，患者血压及心率有不同程度的下降而无明显的手术并发症，术后降压药物的用量有所减少。因此，RDN可作为难治性高血压患者的一种新的治疗方法。但更进一步的多中心、假手术对照的Symplicity HTN-3研究的结果认为RDN手术是安全的、而降压效果是不确定的。在此要特别强调的是手术对象的选择成为了难点及焦点，在手术前需要排除包括肾血管性、肾实质性、肾上腺疾病、内分泌系统疾病等继发性高血压，筛选解剖适于RSD治疗的患者，对于临床上明确判断为真性难治性高血压患者、无法耐受多种降压药物联合治疗或治疗依从性很差的高血压患者，在知情同意下可考虑行RDN。但是，因其还处于研究阶段，需严格选择适应证、按操作规程慎重、有序地开展。

与在社区医院诊治随访的患者相比，在高血压专科进行诊治及长期随访的患者较少出现临床并发症。新疆维吾尔自治区高血压研究中心对前来就诊的高血压患者进行继发性高血压的筛检发现大量患者合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，此种疾病造成的危害往往被医生及患者忽视，但基于特殊治疗后降压疗效显著。一项回顾在高血压专科随访诊治的难治性高血压患者发现：随访1年后血压下降18/9mmHg，控制率从18%上升至52%。如果发现难治性高血压患者存在继发性高血压的病因，应该建议患者在高血压专科就诊进一步查因。如果对于难治性高血压实施正规降压方案，半年后患者血压仍然不降，应该推荐患者去高血压专科就诊查因（图1）。

临床研究已经证明难治性高血压患心血管疾病的风险较高，但是对于此病的研究受到了很多限制，例如：不能安全撤药或不能使用统一的降压方案来控制血压，这就导致无法对难治性高血压分型及病因的探讨。难治性高血压常常合并有糖尿病、慢性肾病、睡眠打鼾及动脉粥样硬化疾病，由于这些并发症的存在使得即便对难治性高血压给予优化的治疗方案血压也很难得到控制，同时由于所服多种药物的干扰而无法解释其临床结果。此外，招募合适的入选者也遇到了很大的挑战，克服这一难题需要采取多中心的研究方法。目前，难治性高血压的确切患病率及预防措施还不明确，特别是难治性高血压基因学方面的机制还没有被广泛探究。应该设计更多的临床研究评估联合降压方案的有效性，区别分析对待年轻与老年难治性高血压患者，从不同角度探究其病因以便开阔思路，进而求得更有效的治疗措施。

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