前PCSK9时代，学者们认为胆固醇稳态完全依赖于严格的细胞内调节系统。他汀类药物通过拮抗胆固醇合成过程中的关键限速酶，降低肝脏胆固醇合成，成为目前降脂治疗的基石。但在临床实践中，有部分患者对他汀不耐受，此外，任一种他汀剂量倍增后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）进一步降低幅度仅为6%，即使联合使用胆固醇吸收抑制剂依折麦布，许多患者LDL-C水平仍然不能达标。

前蛋白转换酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是前蛋白转换酶家族的第九个成员，是一组丝氨酸蛋白酶，可以使低密度脂蛋白受体（LDLR）无法逃脱溶酶体消化，从而降低细胞表面LDLR密度，导致血浆LDL-C升高。

PCSK9对细胞内和细胞外的脂蛋白代谢都有影响。研究发现PCSK9的缺失突变与终生低胆固醇水平有关。纯合子PCSK9功能丧失患者LDL（≈15mg/dl）极低，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险显著降低。应用PCSK9抑制剂2年内可降低LDL-C幅度达60%，降低心肌梗死和卒中风险约20%。仅在十年研究时间内，PCSK9抑制剂就被全球许多药物监管机构批准上市。2015年美国FDA批准evolocumab和alirocumab（2种PCSK9单克隆抗体）用于临床。尽管如此，PCSK9抑制剂的临床使用尚未普及，其安全性、长期有效性以及成本效益尚需要更多临床研究的证实。

PCSK9是一种存在于循环中的蛋白质，它对斑块的直接作用超出调节肝脏LDLR水平的能力。Chan等 ^［1］对295例无症状受试者进行了颈动脉内膜中层厚度测量，发现PCSK9水平与颈动脉内膜厚度之间显著相关。然而，FATE研究 ^［2］分析了纳入的1527名既往无血管疾病的中年男性，发现PCSK9水平与亚临床动脉粥样硬化程度（颈动脉内膜中膜壁厚度和血流介导的扩张）无明显相关性。这可能与连续颈动脉内膜中膜厚度作为评价颈动脉斑块进展的工具作用有限有关。Alonso等 ^［3］评估了161例接受冠状动脉钙化（CAC）评分的家族性高胆固醇血症（FH）基因确诊患者，发现血清PCSK9浓度是CAC的独立预测因子。Cheng等 ^［4］检测了冠脉造影确诊（同时接受血管内超声）的冠状动脉疾病患者的血清PCSK9水平，结果发现校正心血管危险因素、LDL-C水平和应用他汀类药物等因素后，PCSK9水平与冠脉斑块坏死比例呈直接线性相关。但这些观察性研究目前不能提供方向性的深刻洞见。

除了评价PCSK9与亚临床动脉粥样硬化之间的关系外，几项临床研究探讨了PCSK9作为评估动脉粥样硬化风险的生物标志物在ASCVD一级预防和二级预防中的作用。

一级预防中，目前已有研究结果未能支持PCSK9作为评估动脉粥样硬化风险的生物标志物。FATE研究 ^［2］对1527名基线无血管疾病的中年消防员进行随访［（7.2±1.7）年］，发现血浆PCSK9浓度与LDL-C、胰岛素和甘油三酯水平相关，但与心血管事件无关。Ridker等 ^［5］设计了一项病例对照研究，从28 000名45岁以上未使用他汀类药物、既往健康的美国妇女中，匹配了358例患者（心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡）和358例对照组（根据年龄、吸烟和是否激素替代疗法匹配，随访17年未患心血管疾病），测量基线血浆PCSK9水平。结果发现，尽管PCSK9水平与apoB和甘油三酯之间存在一定的正相关关系，但病例组中PCSK9浓度中位数与对照组（304.4ng/ml与299.7ng/ml）之间并无差异。此外，基线apoB水平可以预测心血管事件，而基线PCSK9水平则不能预测。Leander等 ^［6］前瞻性评估了斯德哥尔摩郡4232名60岁健康人，研究PCSK9与未来心血管事件（致命或非致命的MI、心绞痛、慢性缺血性心脏病、心源性猝死、致命或非致命的缺血性卒中）之间的相关性。在15年的随访中，主要事件发生率为13%。与其他研究一致，血浆PCSK9与LDL-C（r=0.18； P<0.0001）和甘油三酯水平（r=0.12； P<0.0001）存在一定的关联。与Ridker等 ^［5］的研究不同，他们发现PCSK9浓度的四分位数与心血管事件有显著的相关性。最近，Laugsand等人 ^［7］的一项病例对照研究评估了PCSK9作为循环标志物预测心肌梗死发生的作用，从挪威的前瞻性队列中筛选出病例组1488人、对照组31 819人，随访11.1年，研究发现PCSK9在最高四分位数人群的心肌梗死风险比最低四分位数人群高47%，然而，校正LDL-C水平后，这种差异不再显著。

二级预防中，目前已有的研究同样未得出明确的结论。Werner等 ^［8］研究发现血清PCSK9水平能预测动脉粥样硬化事件，但校正空腹甘油三酯水平后，PCSK9水平与动脉粥样硬化事件无相关性。Li等 ^［9］对616名稳定性冠心病患者进行了17个月的随访，发现PCSK9水平与患者的SYNTAX评分相关。Gencer等 ^［10］随访了2030例急性冠状动脉综合征并接受冠状动脉造影的患者，发现血浆PCSK9水平与炎症水平、降脂治疗与否、急性冠状动脉综合征的临床发作相关，但不能预测人群1年后的死亡率。基于以上观察试验，对于血浆PCSK9能否作为未来心血管事件的预测指标仍不能得出确切的结论。

有三个系统回顾和meta分析 ^［11-12］发现，将PCSK9水平依据血浆浓度设置为等级资料时，PCSK9浓度与心血管疾病的预后有相关性。但视其为一个连续变量时，则两者没有相关性。因此，根据现有研究数据，不建议用血浆PCSK9水平对心血管疾病（CVD）风险进行预测或预后评估。

证据表明，血浆中40%的PCSK9与低密度脂蛋白（LDL）和Lp（a）颗粒结合。从生物学上推测，与LDL结合的PCSK9更活跃。未来是否应该分别分析评估与LDL结合的PCSK9和游离PCSK9与动脉粥样硬化事件之间的相关性？目前测定与LDL结合的PCSK9和游离PCSK9的方法正在研究中，这可能会使得血浆PCSK9成为可行的临床生物标志物。

基础实验已经证明PCSK9在动脉粥样硬化发生发展中发挥重要作用，但血浆PCSK9水平作为生物标志物用来评估ASCVD风险的价值尚不清楚。PCSK9和LDL-C之间存在着千丝万缕的联系，除非PCSK9具有多重心血管效应，否则，在预测心血管事件风险的作用上，血浆PCSK9难以超越LDL-C。孟德尔随机化分析证明基因介导的LDL-C降低幅度与ASCVD风险减少的程度呈线性相关。LDL-C相关的遗传变异（包括与PCSK9相关的变异）与ASCVD风险相关 ^［13］。这些结果与他汀类药物、依折麦布，以及PCSK9抑制剂在临床试验中观察到的结果一致。与药物相比，基因变异介导的LDL-C降低更大程度地降低ASCVD风险，这与基因所致低LDL-C终生延续有关。如果PCSK9抑制剂在临床中表现出除了降低LDL-C之外的其他能够影响动脉粥样硬化的作用，那么在分析PCSK9基因变异、PCSK9抑制剂与单纯降低LDL-C的基因变异和药物的随机对照试验中，心血管疾病风险降低的幅度应该有差异。然而，不论PCSK9基因变异或PCSK9抑制剂所致的LDL-C降低幅度与ASCVD风险减少之间呈现完全一致的线性相关 ^［14］，提示PCSK9的理论上的多效性在临床上可能并不显著。

脂蛋白有致动脉粥样硬化作用，在ASCVD发展中的发挥重要作用，这一观点已被广泛接受。他汀类药物能显著减少动脉粥样硬化事件的作用为胆固醇假说提供了关键的证据。一项包含了26个随机对照试验的荟萃分析 ^［14］（纳入人群>170 000）得出结论：LDL-C降低39mg/dl可使主要血管事件的风险降低22%，5年内降低全因死亡率10%，且与基线LDL-C水平不相关。虽然他汀类药物疗效显著，但仍有三分之二可预期的ASCVD事件是无法预防的。此外，对于不能耐受他汀或他汀治疗后LDL-C水平不能达标的患者，还需要其他降低LDL-C的干预措施。IMPROVE-IT研究显示依折麦布+辛伐他汀与辛伐他汀单药相比，LDL-C平均水平降低23%（53.7mg/dl 对 69.5mg/dl），7年后主要终点事件发生率降低6.4%。LDL-C降低的幅度与事件减少的幅度呈直接线性相关，这再次证实了胆固醇理论：不管是何种药物或何种机制，只要降低胆固醇就可心血管获益。这为进一步探索降低LDL-C方法提供了理论支持，并开创了抑制PCSK9的时代。

目前研发的干预PCSK9的方式包括：单克隆抗体、小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸、模拟抗体蛋白药（adnectins）、模拟肽和疫苗接种。

单克隆抗体单一治疗（可降低LDL-C 50%）、结合他汀类药物（可降低LDL-C 70%）一致表现出显著的疗效，具有良好的短期安全性和耐受性。2015年美国FDA批准PCSK9完全人类抗体alirocumab和evolocumab用于FH患者以及经过控制饮食、最大耐受剂量他汀治疗后仍需要额外的降低LDL-C治疗的ASCVD患者。另一个PCSK9单克隆抗体Bococizumab因仍保留3%的鼠类序列，在近一半患者中产生高滴度的抗药抗体，直接减弱了其降脂效应，临床试验被提前终止。如前所述，总血浆PCSK9浓度不太可能用于心血管风险预测。最近提出，测量PCSK9抑制剂治疗患者的总血浆PCSK9水平可能会成为一种有用的诊断工具。接受PCSK9抗体治疗的患者，其血浆PCSK9总量比干预前增加了7倍 ^［15］，这可能是由于抗体-PCSK9复合物清除延迟或肝PCSK9产生增加，但目前还不清楚确切机制。

靶向单克隆抗体只能拮抗血浆中PCSK9，小干扰RNA（siRNA）可以干扰肝细胞内PCSK9的生成。通过注射由脂质体包裹的小单片段RNA（siRNA）去结合PCSK9的mRNA，使PCSK9 mRNA沉默。Inclisiran（一种长效siRNA，每年给药2次）Ⅰ期临床试验显示其可以降低LDL-C。相比单克隆抗体每两周或每月给药的频次，inclisiran在180天能更持久的降低LDL-C（降幅平均53%，最大81%），单次注射270天后可下降>50%。在Ⅱ期临床试验中，ORION-1 ^［16］纳入501名有高胆固醇血症的ASCVD高风险受试者，均接受最大耐受剂量他汀类药物治疗，随机分配到给予inclisiran组，PCSK9和LDL-C水平出现持续的且与药物剂量依赖性的降低。人群LDL-C水平最多减少53%。其他血浆脂质和脂蛋白［包括Lp（a）］的变化与应用PCSK9抑制剂后的变化类似。Inclisiran和PCSK9单克隆抗体主要区别：首先，Inclisiran具有长效、患者依从性更好的优点；其次，单克隆抗体只阻断血浆中PCSK9，而siRNA可以降低肝细胞内PCSK9水平；第三，siRNA直接降低血浆PCSK9，而单克隆抗体则导致PCSK9与抗体复合物的积累；第四，siRNA方法并不影响PCSK9的肝外生成 ^［17］，因此动脉粥样斑块中PCSK9的浓度可能更高。Ⅲ期临床试验正在计划当中。

是一种最新的生物治疗方法，由连接不同类型的纤维结合蛋白分子组成，它模拟PCSK9与LDLR相结合部位（EGF-A结构域）的结构。通过阻断PCSK9与LDLR的EGF-A结构域的结合从而发挥抑制PCSK9的作用。目前在该类抑制剂中处于领先地位的是Adnexus公司与Bristol Myers Squibb公司研发的adnectins类PCSK9抑制剂BMS-962476，目前处于Ⅰ期临床试验阶段（http：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01587365）。与单克隆抗体相比，该类抑制剂的分子量几乎只有单抗的1/10，这使得adnectins价格更低，也更易通过细菌生产，它的局限性是因为其分子量较小很快就被肾脏清除，故半衰期较短。

接种疫苗是用正交方法对PCSK9抑制。目前正在研发一种诱导PCSK9抗体应答的AT04A疫苗。APOE*3Leiden/CETP（胆固醇酯转移蛋白）小鼠接种AT04A后，出现了高且持久的PCSK9抗体水平，血浆总胆固醇下降53%（ P<0.001），LDL-C水平显著降低 ^［18］。此外，被接种动物的炎症指标显著降低、总动脉粥样硬化病变面积减少64%（ P=0.004）。持续到研究结束时，抗体浓度仍然很高，这可能会使致动脉粥样硬化性脂蛋白的浓度在一段时间内持续下降。第一阶段的AT04A研究正在进行中（NCT02508896）。最近，一项关于 PCSK9病毒样颗粒（pcsk9Qβ-003）疫苗的研究发现 ^［19］，pcsk9Qβ-003可以显著降低Balb/c鼠和LDLR+/-鼠总胆固醇和血浆PCSK9的表达。肝LDLR、SREBP-2、肝细胞的核因子1α、HMG CoA-R明显上调。免疫接种是拮抗PCSK9、治疗高胆固醇血症和阻碍动脉粥样硬化发展的可行办法。如果研发成功，它将成为比单克隆抗体更经济方便的干预PCSK9方法。此外，对年轻的患者具有优势，有可能真正预防动脉粥样硬化的形成，而不只是稳定已存在的斑块。

除上述4种干预PCSK9的方法，其他的新方法也在研究中。最近，在PCSK9催化亚基中发现了一种新的靶向口袋 ^［20］，这种结构性识别可能有助于开发口服小分子PCSK9抑制剂。亦有团队在研究使用CRISPR/Cas9方法在体内编辑 PCSK9 ^［21］。

Lp（a）是一种致动脉粥样硬化的类LDL颗粒，血浆水平在很大程度上是由基因直接决定。目前对其产生和清除机制知之甚少，更没有有效的靶向治疗方法。研究发现PCSK9抑制剂可使Lp（a）明显减少（25%～30%），对Lp（a）降低作用约为对LDL-C降低作用的一半 ^［22］。但机制尚不清楚，有学者认为可能是Lp（a）与LDLR结合并被清除。有研究表明，PCSK9不影响Lp（a）分解代谢，是通过未知的机制增强apo（a）分泌和 Lp（a）组装 ^［23］。

许多研究显示PCSK9抑制剂仅轻度降低血浆甘油三酯水平，且治疗前后的甘油三酯差异并不总是具有统计学意义。虽然与他汀类药物降低甘油三酯的程度相似（平均降低15%），PCSK9抑制剂对甘油三酯水平的影响远小于其对LDL-C降低的影响。目前，未观察到PCSK9抑制剂对VLDL-apoB和VLDL-TG生成率有影响，但显示它能够增加VLDL-apoB和VLDL-TG的分解代谢率 ^［24］，这表明PCSK9可能并不影响甘油三酯脂蛋白的生成，而只影响其清除。PCSK9抑制剂也不影响餐后甘油三酯或apoB48水平，这与既往PCSK9与人类小肠中富含甘油三酯的脂蛋白不直接相关的观点一致。

动物研究中，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与PCSK9基因缺失直接相关，注射PCSK9抗体或口服拮抗PCSK9的反义寡核苷酸均导致HDL-C水平下降30%～50%。与此相反，临床试验显示PCSK9抑制剂与他汀类药物相似，可以轻度升高HDL-C和apoA-I水平（<10%） ^［25］。目前为止，没有明确证据表明PCSK9直接影响人体HDL的生成或清除。以上变化的可能解释是PCSK9导致的LDL快速清除损害了CETP介导的HDL与LDL之间的胆固醇交换，从而导致HDL-C水平的适度增加。

对alirocumab和evolocumab临床试验的回顾性分析表明，PCSK9抑制剂可能对降低心血管事件有显著益处。OSLER试验是一项关于evolocumab的开放标签随机对照试验，OSLER-1和OSLER-2共纳入4465名患者，大部分患者（80%）有心血管危险因素（高血压、糖尿病、代谢综合征、吸烟、早发冠状动脉疾病或遗传性高胆固醇血症家族史），治疗12周后，evolocumab组基线LDL-C 120ml/dl减少61%，降至平均48ml/dl。干预组有1%的患者发生心血管事件（死亡、心肌梗死、需要住院治疗的不稳定心绞痛、冠状动脉再血管治疗、卒中、短暂性缺血发作和需要住院治疗的心力衰竭），而标准治疗组中有2%患者发生心血管事件（HR 0.47； P=0.0003）。

ODYSSEY LONG TERM研究纳入2341例高心血管病风险患者，alirocumab组LDL-C水平降低61%，平均降至48mg/dl，而安慰剂组反而增加0.8%。alirocumab组心血管事件（包括冠心病死亡、非致命心肌梗死、致命或非致命缺血性卒中）发生率比安慰剂组显著降低（1.7% 对3.3%，HR 0.52； P=0.02）。同时，Ference等 ^［26］使用由编码PCSK9和3-羟3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR；他汀类的靶点）的基因中独立的遗传变异体组成的基因评分作为工具，根据其已遗传的降低LDL胆固醇的等位基因数目，对来自14项研究的112 772名参与者进行随机分组，这些参与者中有14 120例心血管事件和10 635例糖尿病。比较了由PCSK9、HMGCR中变异体或两者合用介导的较低LDL胆固醇水平对心血管事件风险和糖尿病风险产生的效应。结果显示PCSK9突变或HMGCR变异都明显降低心血管事件风险，并且程度相似，每降低LDL-C 10mg/dl，心血管事件风险减少19%。此外，GLAGOV试验 ^［27］通过血管内超声研究了evolocumab对冠状动脉斑块的影响。之前的血管内超声试验证明，高强度他汀治疗并达到低密度脂蛋白胆固醇<70ml/dl的个体，其动脉粥样斑块体积百分比显著降低。GLAGOV试验进一步使用一系列血管内超声指标评估受试者的动脉粥样硬化体积，接受基线他汀治疗的冠状动脉疾病患者（血管造影确诊）随机分为每月给予evolocumab组（n=484）和安慰剂组（n=484）。76周时evolocumab组动脉粥样硬化体积百分比（1%差异）显著降低。此外，与他汀类药物相比，evolocumab患者的斑块减小率更高（64.3% 对 47.3%； P<0.001）。GLAGOV试验结果存在的问题：①加用PCSK9抑制剂后斑块减小，是否与前期已证明的他汀单药治疗所致的心血管事件减少相关？②如果降低LDL-C到前所未有的低水平只能减少斑块体积1%，我们是否已经达到了通过降低LDL-C所能获益的极限？③如果极低胆固醇水平不能显著改变斑块，还能考虑其他哪些方法来降低ASCVD风险？

FOURIER试验将27 564例已确定ASCVD并给予充分他汀治疗的患者随机分为evolocumab组和安慰剂组，观察心血管事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛住院、冠状动脉再次血运重建）的发生率。48周时，evolocumab组LDL-C从92mg/dl降至30mg/dl，下降59%。在平均26个月随访中，evolocumab组非致命心肌梗死、卒中和血运重建的主要终点事件发生率下降1.5%。且不论基线LDL-C水平或他汀使用强度如何，evolocumab的效果都是一致的。虽然evolocumab没有体现与全因死亡率或心血管死亡率的获益有关，但两组人群心血管疾病的死亡率都非常低（<2%）。

FOURIER试验的后续分析令人鼓舞。一项研究结果 ^［28］显示，随着LDL-C水平的下降ASCVD事件发生率稳步下降，且LDL-C水平与安全性终点之间没有关联。在关键的次要终点也观察到类似的关系，4周时，2669名处于最低LDL-C水平组（<20mg /dl）的受试者与最高LDL-C组（>100mg/dl）比较，心血管死亡率或心肌梗死率降低（校正后HR 0.69，95%CI 0.56～0.85， P=0.0001）。504例LDL-C<10mg/dl的亚组分析显示，在没有增加不良事件的情况下，心血管事件进一步减少。虽然长期影响仍有待观察，但至少目前这种治疗方法和医源性极端低胆固醇血症一样似乎都是安全的。另一个研究 ^［29］评价了既往有心肌梗死病史（近期心肌梗死、既往多发心肌梗死或者多支血管病变）的22 531名患者，该人群的心血管事件的风险比其他人群高34%～90%，是PCSK9最大的获益者，3年心血管事件风险绝对值减少约2.6%～3.4%。FOURIER研究还评估了evolocumab对周围动脉疾病（PAD）患者的影响 ^［30］。对3642例PAD患者的分析表明evolocumab明显降低了主要复合终点事件的发生率。在有PAD和无PAD的患者中，Evolocumab均持续降低了主要终点事件的发生率，PAD患者的下降幅度更大。在PAD患者中，evolocumab组与安慰剂组相比，绝对风险降低（absolute risk reduction，ARR）更多（3.5%对1.5%），在2.5年的时间内需要要进一步治疗人数（number needed to treat，NNT）仅为29。在无PAD组中，绝对风险降低（ARR）仅为1.4%，需要治疗人数（NNT）为72。Evolocumab组比安慰剂组发生肢体重大不良事件的风险也降低了（HR 0.58，95%CI，0.38～0.88），有无PAD结果一致。

2018年3月10日在美国心脏病学院年会上ODYSSEY Outcomes试验公布结果，试验纳入了急性冠状动脉综合征后1到12个月的18 924名受试者，均给予了2～16周的高强度他汀类药物治疗。其中经高强度的治疗后LDL-C≥70mg/dl（或非HDL-C≥100mg/dl或ApoB≥80mg/dl）的个体，随机分配到alirocumab或安慰剂组。Alirocumab剂量被设定在75～50mg之间，目标LDL-C 25～50mg/dl之间并>15mg/dl。主要终点为包括冠心病死亡、心肌梗死、缺血性卒中或不稳定心绞痛的复合终点。使用alirocumab治疗可使LDL-C降低54.7%，主要终点绝对风险减少（ARR）1.6%，总的死亡率也显著降低。由于预定阈值设定为连续2次的LDL-C测量值低于15mg/dl，有近8%的治疗组受试者停止应用alirocumab。

即使从最积极的角度考虑PCSK9单克隆抗体，对这种治疗方法的成本效益仍然存在疑问。临床试验结果的外推揭示，FOURIER试验2年需要治疗人数（NNT）为74，在ODYSSEY试验期间需要治疗人数（NNT）为64。对于一种售价1.4万美元的药物，或者为预防某一次事件而年花费近1000万美元的治疗，付出是否值得？这个问题是所有利益相关者之间的争论的核心，目前仍然没有解决。

2014年初美国FDA指示PCSK9抑制剂的开发人员监测神经认知的不良影响，因为担心严重LDL-C降低可能导致认知障碍。EBBINGHAUS研究 ^［31］是FOURIER研究的子研究，对evolocumab+他汀类药物联用和单独他汀类药物治疗的患者进行纵向神经认知变化的评估。1204名受试者接受了基线和随访认知评估，测试使用的是一个标准化的、前期充分验证的计算机系统（cambridge neuropsychological test automated battery），在平均19.8个月的随访中，evolocumab组和安慰剂组的患者在主要终点或次要终点方面无差异。也没有证据表明在VLDL-C<25mg/dl的患者中，认知测试存在差异。之前，孟德尔随机研究，通过使用HMGCR和PCSK9遗传变异作为工具变量，评估了低LDL-C与痴呆风险之间的关系，也没有发现低LDL-C者痴呆、帕金森病或癫痫的风险增加 ^［32］。

最近，REGARDS研究 ^［33］使用一组综合的神经认知测试，评估了PCSK9功能缺失变异与受试者认知损害和下降的关系，比较了PCSK9功能缺失（C697X或Y142X）的241例受试者和没有功能缺失的10 454例受试者，两组之间神经认知功能没有差别，这再次支持了终生低LDL-C与认知功能障碍没有关系的观点。有人研究评估了14个alirocumab的Ⅱ期和Ⅲ期试验中不良神经认知事件的发生率 ^［34］，alirocumab治疗组中有22例（0.9%）发生不良神经认知事件，安慰剂作为对照组中有7例（0.7%），（HR 1.24；95%CI，0.57～2.68）；alirocumab治疗组发生不良神经认知事件的有10例（1.2%），依折麦布作为对照组中8例（1.3%），（HR 0.81；95%CI，0.32～2.08）。在 LDL-C 水平 <25mg/dl（n=5/839；0.6%；0.5/100 patient-years）的患者中，不良神经认知事件发生率与LDL-C水平≥25mg/dl（n=26/2501；1.0%；0.8/100 patient-years）相似。

除了目前临床观察和遗传分析的证据外，我们知道中枢神经系统的脂质稳态是相对隔离的，PCSK9单克隆抗体不会跨越血-脑屏障，因此不太可能与对中枢神经系统产生直接不良影响。但长期降低LDL-C治疗是否对中枢神经系统产生直接不良影响还没有最终结论。

PCSK9抑制剂致低胆固醇血症的另一个理论上的并发症是糖尿病。对药物诱导糖尿病的关注源于多种他汀类药物与新发高血糖症有一定的相关性的证据。在目前相对短期的临床研究中，PCSK9抑制剂没有显示出与新发糖尿病相关。ODYSSEYⅢ期临床试验 ^［35］，糖尿病和非糖尿病患者，在78～104周随访期间，alirocumab组与对照组均没有显示出血糖（空腹血糖和糖化血红蛋白）随着时间推移的变化 ^［36］。在糖尿病前期或血糖正常人群中也没有发现变化 ^［37］。

研究alirocumab对糖尿病患者作用的有ODYSSEY DM-INSULIN试验和DM-DYSLIPIDEMIA试验。ODYSSEY DM-INSULIN试验 ^［38］评估了胰岛素治疗的高胆固醇血症患者和高心血管风险的1型或2型糖尿病患者同时注射alirocumab和胰岛素的有效性和安全性，所有患者均接受最大可耐受剂量他汀药物治疗。DM-DYSLIPIDEMIA试验 ^［39］评估alirocumab与降脂常规治疗（依折麦布、非诺贝特、omega-3脂肪酸或烟酸）的有效性和安全性，所有患者均接受最大可耐受性剂量的他汀治疗。在具有高心血管风险的2型糖尿病和混合性血脂异常的个体中，目前没有发现alirocumab对空腹血糖和糖化血红蛋白的影响。

PROFICIO试验在48～52周的随访期间以及FOURIER试验糖尿病亚组分析的168周的随访期间，在糖尿病或非糖尿病患者中，evolocumab治疗后空腹血糖和糖化血红蛋白水平没有显著变化 ^［40］。另外还有2项evolocumab的Ⅲ期试验正在进行中，研究对象是2型糖尿病伴高胆固醇血症或混合性血脂异常个体（NCT02739984，NCT02662569）。

截止目前时间最长的一项评估PCSK9抑制剂的试验（OSLER-1扩展试验 ^［41］）的4年评估结果显示，PCSK9抑制剂没有增加新发糖尿病的风险。

孟德尔随机化分析也提供了一些证据。其中，PCSK9和HMGCR的基因功能缺失变异与糖尿病风险增加相关（分别为11%和13%）。在一项超过550 000人和51 623例2型糖尿病患者研究中，长期暴露于PCSK9功能缺失与低LDL-C、高空腹血糖浓度和高腰臀比以及2型糖尿病风险增加相关（OR 1.29；95%CI 1.11～1.50）。这些研究表明，与他汀类药物一样，长期使用PCSK9抑制剂可能会使易感患者更容易罹患2型糖尿病。但是支持这些观察的机制尚不清楚，它可能与LDLR上调常伴有胰腺β-细胞脂质摄取的增加有关。PCSK9抑制剂临床应用仅2年多，与新发糖尿病之间的关系还有待观察。

目前PCSK9抑制剂争论的核心问题是该药物的成本和效益。年人均治疗费用1.4万美元，且治疗后非致命动脉粥样硬化事件的减少幅度不大。药物监管部门一直在斟酌其定位和法规，以限制不必要的治疗和确定治疗最适目标人群。最近的一项授权要求PCSK9抑制剂应用需要满足5个条件，包括：①提交连同授权在内的医疗记录；②具体治疗数据；③专业医生（心脏病学家、内分泌学家）建议；④自付而非保险公司承担的基因检测费用；⑤前期需尝试多种降脂方法。2017年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）共同编写的PCSK9抑制剂专家共识 ^［42］推荐以下患者使用PCSK9抑制剂：①经大剂量强效他汀药物治疗后、LDL-C仍不能达标的极高危心血管患者和家族性高胆固醇血症患者；②不能耐受他汀类药物的极高危心血管患者和家族性高胆固醇血症患者。同年，日本FH的诊断和治疗指南 ^［43］建议纯合子型FH（HoFH）以及耐药的重型杂合子FH（HeFH）应当考虑PCSK9抑制剂治疗（推荐水平A）。

限制PCSK9抑制剂的使用是一个复杂的问题。虽然几个对这类药物的成本效益分析结果不一致，但均认为在当前价格基础上使用这些药物是不太值得的。对于FH尤其HoFH的患者，PCSK9抑制剂仍是目前比较有效安全的方法。2018年7月31日安进公司的evolocumab，商品名瑞百安®（英文名Repatha®），被中国药监局批准上市。其他抑制PCSK9的方法，如siRNA和疫苗接种，是否具有更佳的成本效益还有待观察。

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