“血脂治疗起始就应该联合用药吗？”——在笔者看来，简单的回答“Yes”还是“No”，都不是一个严谨的回答。对于这个问题，笔者希望借用本文有限的篇幅，循序渐进展开讨论：

临床中我们关注的血脂异常主要指低密度脂蛋白胆固醇水平（LDL-C）升高，甘油三酯水平（TG）升高，高密度脂蛋白胆固醇水平（HDL-C）降低。当然，近年来非高密度脂蛋白胆固醇水平（non HDL-C）也逐渐引起人们的重视，认为这一指标包括了乳糜微粒（CM），极低密度脂蛋白（VLDL），中间密度脂蛋白（IDL）及LDL这四类致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒，其水平的高低与动脉粥样硬化事件相关性更强 ^［1］。但由于大量的随机对照研究以LDL-C为观察指标，同时，由于CM，VLDL，IDL这三种脂蛋白在血液中含量较低，存留时间较短，且其中胆固醇含量较少，因此，目前的权威指南仍然倾向于将non HDL-C视为ASCVD 及其他高危人群防治时调脂治疗的次要目标，适用于TG 水平在2.3～5.6mmol/L（200～500mg/dl）时，LDL-C 不高或已达治疗目标的个体 ^［2］。因此，临床中我们血脂治疗的关注重点仍为LDL-C，HDL-C及TG。

虽然流行病学研究及基因相关研究，均显示低HDL-C及高TG水平与心血管事件增加相关，但是，目前已上市旨在针对提高HDL-C水平，降低TG的药物，如烟酸、贝特相关研究均未显示出这些干预手段在相同LDL-C水平情况下，可有进一步心血管事件的获益 ^［3-5］。而最新的CETP抑制剂中，仅有Anacetrapib宣告其三期临床研究（HPS3-REVEAL）取得了阳性结果 ^［6］，但经分析，仍然认为该研究的心血管获益主要来自于LDL-C水平的下降。因此，目前血脂异常主要的干预靶点仍然为LDL-C。这里需要说明的是，对于TG水平重度升高的患者（TG>5.6mmol/L），需要使用贝特类药物进行干预以降低胰腺炎的风险 ^［7］。同时，由于在FIELD研究中，针对高TG伴低HDL-C患者的亚组分析提示，非诺贝特组较安慰剂组心血管事件风险下降27% ^［8］。而在ACCORD研究预设的高TG伴低HDL-C患者的亚组分析中 ^［3］，非诺贝特与安慰剂组相比，其心血管死亡、心肌梗死或卒中的发生风险降低31%（ P<0.05）。因此，对于这类患者也可以考虑将TG作为一个较为重要的干预靶标 ^［7］。

流行病学研究、观察性研究以及基因研究均发现LDL-C水平与ASCVD事件正相关 ^［9］，而大量的干预性研究又进一步证实，对LDL-C水平进行干预，可以带来心血管事件的获益。随着他汀类药物的上市及普及，其众多的大型RCT研究奠定了LDL-C作为首要干预靶点的地位。2010年发表的CTT荟萃分析 ^［10］，甚至为我们提供了其量效关系，显示LDL-C每降低1mmol/L，主要心血管事件风险可减少22%。在探索LDL-C获益的最低界值方面，早期针对降低LDL-C的手段主要为他汀类药物，在2004年发表的PROVEIT研究中 ^［11］，强化治疗组即阿托伐他汀80mg/d组，将LDL-C降至62mg/dl显示有进一步获益。近年来，由于新的治疗方式的出现，将这一界值进一步推低。2015年发表的IMPROVE-IT研究 ^［12］显示ACS 患者在辛伐他汀基础上加用依折麦布（一种胆固醇吸收抑制剂）将LDL-C降至53.7mg/dl能够进一步降低心血管事件。2017年及2018年发表的两项PCSK9抑制剂的终点事件研究 ^［13-14］（FOURIER 研究及Odyssey Outcomes研究）分别将LDL-C降至30mg/dl及37.6mg/dl（on treatment分析，4个月时），仍然看到了心血管事件的获益。因此，近期的指南均倾向于将LDL-C治疗目标值下移，特别是针对极高危患者，其界定更广泛，降脂目标值也更严格 ^［2，15］，见表1。

前一部分，我们已经明确了目前血脂治疗主要靶点为LDL-C。那么，目前经过大型RCT研究证实，旨在降低LDL-C的药物有哪些呢？

首先，我们要肯定他汀在降脂治疗中的基石地位。他汀类（statins）亦称3- 羟基3- 甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成中的限速酶HMGCoA 还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面LDL 受体，加速血清LDL 分解代谢。目前国内临床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀（表2）。不同种类与剂量的他汀降胆固醇幅度有较大差别，但任何一种他汀剂量倍增时，LDL-C 进一步降低幅度仅约6%，即所谓“他汀疗效6% 效应”。

第二类为胆固醇吸收抑制剂。目前国内国外上市的仅有一种药物，其通用名为依折麦布 ^［16］。这种药物可作用于人体小肠绒毛膜上皮细胞上的NPC1L1（尼曼-匹克C1类似蛋白1），选择性抑制肠道内胆固醇的吸收，且不影响其他脂溶性营养物质的吸收 ^［17］。2011年发表的SHARP研究 ^［18］显示依折麦布和辛伐他汀联合治疗对改善慢性肾脏疾病患者的心血管疾病预后具有良好作用。2015年发表的IMPROVEIT研究表明ACS 患者在辛伐他汀基础上加用依折麦布较单用他汀能够进一步降低心血管事件。依折麦布单药LDL-C降幅为18%～20%，主要用于他汀单药不耐受或者他汀单药治疗不达标的患者，能较好地弥补他汀“6%效应”的问题。

第三类，也是目前研发较为热门的一类药物，为PCSK9抑制剂 ^［19-21］，其全称为前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂。血浆LDL被肝细胞表面表达的LDL受体（LDLR）摄取，内吞进入细胞，在溶酶体中降解。而PCSK9可与LDL竞争性结合LDLR，介导LDLR的降解，引起血浆LDL-C水平升高。PCSK9抑制剂可分为以下4种：①单抗类药物，以PCSK9为靶标的单克隆抗体可以阻断其与LDLR的相互作用；②干扰小RNA（siRNA），可通过转染技术导入到细胞内，起到对PCSK9基因特定敲除的效果；③模拟抗体蛋白药，分子量较小的蛋白或多肽片段，模拟抗体与靶点相结合的部分，阻断PCSK9与LDLR结合；④小分子抑制剂类药物。这类药物开发较为困难，因为PCSK9这类蛋白不适合开发小分子，它的结构没有像酪氨酸激酶的天然口袋，结合界面比较开放、平坦，小分子接触面积有限，且易解离，很难产生有效抑制。目前PCSK9抑制剂中最为成熟的是单抗类药物，其中Alirocumab以及Evolocumab已经被美国食品与药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准上市。这两种PCSK9抑制剂单独使用或在他汀基础上联合，均可较基线增加50%左右的降幅，由于其目前临床数据有限，长期的安全性和有效性还待进一步验证，同时，单抗类药物价格较高，临床中使用尚不普遍，但这一新的降脂手段无疑为血脂严重升高的患者，如家族性高胆固醇患者等带来了希望。

因此，目前虽然已有的针对LDL-C降脂手段包括他汀类药物，胆固醇吸收抑制剂及PCSK9抑制剂，但临床中较为普及的为前两种药物，那么，我们接下来探讨，这两种药物的联合应该应用在哪些情况下。

我们已知他汀类药物是降脂治疗的基石，不同类型的他汀以及不同的剂量，LDL-C降幅不同，大概的降幅水平可见表2。总体来说，要达到降幅超过50%，需要使用到大剂量他汀，如阿托伐他汀40～80mg，瑞舒伐他汀20mg及以上。但已有研究发现，中国人群中使用大剂量他汀不良事件发生率较欧美人高 ^［22］，国际国内多项指南也均不推荐在亚洲人种中使用大剂量他汀 ^{［2，23，24］}。那么我们可以看到，这就出现了矛盾。一方面，目前的指南对LDL-C靶目标值要求渐趋严格，特别是极高危患者，这部分患者进行强化降脂治疗更具有必要性和紧迫性，另一方面，可以达到降脂要求的治疗手段——大剂量他汀无论是从有效性还是安全性方面均不适合中国人群 ^{［22，25］}。这就要求我们去探索另外的治疗方案。那么笔者认为，常规剂量他汀联合依折麦布可以较好地解决这一问题。首先，这两种药物均为上市时间较长，已经较为成熟的药物。其次，依折麦布联合常规剂量他汀在LDL-C降幅方面，也积累了丰富的临床数据 ^{［26，27］}。最后，也是最重要的原因，大型随机对照试验IMPROVE-IT研究证实了这一联合治疗策略可以带来进一步心血管事件获益。

PCSK9抑制剂通过直接与低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合，降低LDL-R循环数量并阻滞LDL-R功能，降低LDL-C摄取，最终降低LDL-C水平，其与他汀联合强化降脂治疗的数项研究也获得了令人振奋的成果。

FOURIER研究纳入全球27 564例既往有心肌梗死、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病史的高危心血管病患者，在他汀或“他汀+依折麦布”的基础上联合PCSK9抑制剂evolocumab组，联合治疗组LDL-C由2.4mmol/L降至0.78mmol/L，降幅59%，并降低15%的主要终点事件，降低20%的心血管死亡、心肌梗死和卒中。

GLAGOV研究纳入968例冠心病患者评估了他汀联合evolocumab对冠心病患者颈动脉斑块的影响，结果证实，他汀联合PCSK9抑制剂在将LDL-C降到更低水平同时稳定和逆转患者动脉粥样硬化斑块，心血管长期获益可能更大。

ODYSSEY OUTCOMES研究纳入了57个国家18 924名ACS患者，结果显示，在接受最大耐受剂量他汀治疗的基础上联用alirocumab可以降低15%的主要终点事件，以及15%的全因死亡风险。

从FOURIER研究到ODYSSEY研究，可以视为PCSK9抑制剂的成功，但更是胆固醇理论的全面胜利，以他汀为基础、必要时联合应用依折麦布或PCSK9抑制剂的治疗策略应成为降胆固醇治疗的主要手段。

那么，在什么样的临床情况下，我们应该考虑这样的联合治疗策略？简言之，即为常规剂量（也为2016年中国成人血脂异常指南中界定的中等强度）他汀治疗不达标的患者都可使用这样的联合治疗。如果我们进一步分析，哪一部分患者最有可能，或者说最有需要用到这一联合治疗策略呢？笔者认为应该主要集中在极高危患者中，因为这部分患者达标目标值更严格，其进行降脂治疗的绝对获益也更大，这样的治疗效益比应该是更合算的。

经过上面三部分的分析，我们现在来试图回答开题的问题——血脂治疗起始就应该联合用药么？

起始联合治疗这一理念，笔者认为最早应该来自于降压领域。降压药物与他汀类药物一致，倍增剂量只能增加单倍剂量的1/5降压疗效 ^［28］，而如果两种不同机制降压药物合理联合，药物之间机制互补，其降压疗效为单种药物疗效之和，同时也具有良好的安全性，甚至有些联合还可以部分抵消各自的不良反应。而在高血压患者的研究中也显示，尽早降压达标可以带来远期心血管事件降低 ^［29］，从临床实践方面看，尽快降压达标还可增加患者的满意度及依从性 ^［30］。降压药物的单片复方制剂（SPC）更是进一步增加了患者用药的便利性。因此，针对上述情况，血压领域的权威指南在约10年前就对起始联合治疗进行了积极的推荐，如中国2010年血压指南，推荐对于Ⅱ级（SBP>160mmHg）的高血压，可以进行起始联合治疗 ^［31］。

他山之石可以攻玉，借鉴到血脂领域，我们看到的情况是类似的，笔者认为，从临床实践出发，为了患者尽快达标并提高患者的依从性，我们不妨对于极高危患者进行起始联合治疗。因为对于这部分患者，中国指南要求LDL-C降至70mg/dl以下，对于基线已经低于70mg/dl的患者，应该再较基线降低30%。而欧洲指南也更严格，要求对于极高危患者，即使LDL-C水平在70～135mg/dl，也要再较基线降低50%。因此，对于如此严格的LDL-C目标，给予起始联合治疗无疑是一个较好的选择。一些临床医生可能会担心血脂水平降得太低是否会有不良事件，至少从目前的流行病学研究、观察性研究及RCT研究看到，健康新生儿的LDL-C水平仅为30mg/dl左右 ^［32］，PCSK9抑制剂相关研究将LDL-C降至30mg/dl也未发现较安慰剂组有更多的不良事件发生，同时对于这些研究进行事后分析，看到即使在LDL-C小于10mg/dl组，也未看到不良事件发生率升高 ^［33］。

因此，针对开篇的问题，笔者的回答是：对于极高危患者，我们推荐进行常规剂量他汀联合依折麦布的起始联合治疗，这一降脂策略可以更好地满足降脂达标的要求并有利于临床实践工作。

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