第4章　克罗恩病的规范化诊断

一、诊断标准

克罗恩病（Crohn’s disease，CD）诊断缺乏“金标准”，其临床表现多样，发病年龄、发病部位及疾病行为等方面均有多种类型，无法用单一的方法诊断CD，需结合临床表现、实验室、内镜、影像学和组织病理学检查进行综合分析并密切随访。目前基因及血清学抗体检测不推荐用于CD的常规诊断。

一份完整的病史应包括起病时的症状（皮肤、口腔黏膜、关节、眼、肝胆等肠外表现和肛周脓肿、肛裂的发生情况）、近期旅行史、有无食物不耐受、用药史（包括抗生素及NSAID）、阑尾切除史、既往结核病史等，还需特别注意某些危险因素如吸烟、家族史和近期的感染性胃肠炎。

（一）临床表现

CD好发于青年期，男性略多于女性（男女比例约为1.5∶1）。临床表现呈多样化，包括消化道表现、全身性表现、肠外表现和并发症。腹痛、腹泻是主要的消化道表现；全身性表现主要有体重减轻、发热、食欲缺乏、疲劳、贫血等，青少年患者可见生长发育迟缓；肠外表现可有皮肤、口腔黏膜、关节、眼、肝胆等肠外表现；常见的并发症有瘘管、腹腔脓肿、肠腔狭窄和肠梗阻、肛周病变（肛周脓肿、肛周瘘管、皮赘、肛裂等），病程长者可发生癌变。

腹泻、腹痛、体重减轻是CD的常见症状，如有这些症状出现，特别是年轻患者，要考虑本病的可能；如伴肠外表现和/或肛周病变，应高度疑为本病。肛周脓肿和肛周瘘管可为少部分CD患者的首诊表现，应予注意。

（二）实验室检查

评估患者是否存在急性和/或慢性炎症反应、贫血、营养不良或吸收不良及并发肠道感染的指标。初步的实验室检查应包括血常规、CRP、ESR、血清白蛋白等，有条件者可做粪便钙卫蛋白和乳铁蛋白检测。抗酿酒酵母菌抗体（anti-Saccharomyces cerevisiae antibody，ASCA）或抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）不作为CD的常规检查项目，但有一定的价值。同时对于其他可能并发的肠道感染也应积极排查，包括CMV-DNA、EB-DNA、结核菌素皮肤试验、结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT. TB）、艰难梭菌检测、大便培养、大便找寄生虫等。

CD患者全血细胞检查中最常见的表现是贫血和血小板增多。CRP是一种急性期反应物，由肝细胞在炎症细胞因子如IL-1、IL-1β和TNF-α的刺激下产生，半衰期只有19小时，其标准化检测水平与CD疾病活动度密切相关，是临床上评估IBD疾病活动最常用的血清标志物。研究发现，内镜疾病活动性与血清CRP水平有很好的相关性，CD的临床症状和CRP水平升高与疾病复发一致。但是CRP具有非特异性，在全身炎症状态、恶性肿瘤等疾病中都会升高；而且灵敏度有限，轻度黏膜损害，孤立回肠累及的CD患者CRP可能不升高；同时，遗传因素、年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）等因素均能影响CRP的表达。粪便中的钙卫蛋白（fecal calprotectin，FC）来源于中性粒细胞和巨噬细胞的含钙蛋白，其表达具有组织或细胞特异性。FC的浓度反映炎症细胞通过炎性肠壁迁移至黏膜的程度，其升高反映了任何原因所引起的肠道炎症，具有肠道炎症特异性，但不具有疾病特异性。相对于结肠病变，回肠病变的CD患者FC水平可在正常范围内，导致其在评估小肠病变中价值受限。粪便钙卫蛋白稳定且耐降解，宜采用酶联免疫吸附法（ELISA）进行测定；但目前尚缺乏固定的阈值，一般建议正常值＜50μg/g，＞100～150μg/g则提示肠道炎症。血清学抗体pANCA有时可用于区分IBD亚型，诊断UC的特异性较高；而ASCA对诊断CD有很好的特异性，且与疾病行为狭窄型及穿透型相关。近年来发现循环miRNA如miR-223及miR-146b-5p等在CD疾病活动中表达升高，对CD随访监测有一定临床价值，但需更大样本人群验证。

明确是否存在大便艰难梭菌感染，也是CD诊治过程中的重点及难点。需要注意的是，对于检测无腹泻者粪便中的艰难梭菌或毒素无临床意义。我国艰难梭菌感染诊治的专家共识认为，细胞毒性试验（CCTA）为艰难梭菌感染“金标准”，并将各种检测方法的优缺点进行了总结（表4-1）。

美国的临床指南则提出如下的检测方法选择流程（图4-1）：

（三）内镜检查

1.结肠镜检查

结肠镜检查和黏膜活检应列为CD诊断的常规首选检查项目，结肠镜检查应达回肠末端。早期CD的内镜下表现为阿弗他溃疡，随着疾病进展，溃疡可逐渐增大、加深，彼此融合形成纵行溃疡。CD病变内镜下多为非连续改变，病变间黏膜可完全正常。其他常见内镜下表现为卵石征、肠壁增厚伴不同程度狭窄、团簇样息肉增生、回盲瓣受累变形狭窄、肛周病变等。少见直肠受累和/或瘘管开口、环周及连续的病变。

2.小肠胶囊内镜检查（small bowel capsule endoscopy，SBCE）

SBCE对小肠黏膜异常相当敏感，但对一些轻微病变的诊断缺乏特异性，且有发生滞留的危险。主要适用于疑诊CD，但结肠镜及小肠放射影像学检查阴性者。SBCE阴性结果倾向于排除CD，阳性结果需综合分析并常需进一步检查证实。

3.小肠镜检查

目前我国常用的是气囊辅助式小肠镜（balloon-assisted enteroscopy，BAE）。该检查可在直视下观察病变、取活检和进行内镜下治疗，但为侵入性检查，有一定的并发症发生风险。对于肠腔狭窄、扭曲明显、继续进镜有穿孔风险者，操作者评估后可中止检查。主要适用于其他检查（如SBCE或放射影像学）发现小肠病变或尽管上述检查阴性而临床高度怀疑小肠病变需进行确认及鉴别者，或已确诊CD需要BAE检查以指导或进行治疗者，小肠镜下CD病变特征与结肠镜所见相同。

4.胃镜检查

少部分CD病变可累及食管、胃和十二指肠，但一般很少单独累及。原则上胃镜检查应列为CD的常规检查项目，尤其是初诊CD、有上消化道症状、儿童和未分类型炎症性肠病（inflammatory bowel disease unclassified，IBDU）患者。

不同内镜检查的运用特点总结见表4-2，目前正在发展中的新型内镜技术总结见表4-3，而CD患者内镜检查的选择流程建议见图4-2。

（四）影像学检查

1.CTE/MRE

CTE或MRE是迄今评估小肠炎性病变的标准影像学检查，有条件的单位应将此检查列为CD诊断的常规检查项目。该检查可清晰显示肠腔、肠黏膜、肠壁及肠管外组织结构的改变，反映肠壁的炎症反应改变、病变分布的部位和范围、狭窄的存在及其可能的性质（炎性或纤维性狭窄）、肠腔外并发症，如瘘管形成、腹腔脓肿或蜂窝织炎等。

MRE与CTE对评估小肠炎性病变的精确性相似，前者较费时，设备和技术要求较高，但无放射线暴露之虑，推荐用于监测累及小肠患者的疾病活动度。CTE或MRE可更好地扩张小肠，尤其是近端小肠，可能更有利于高位CD病变的诊断。一般来说，首次小肠检查建议CTE，后续随访可用MRE。

肛瘘或肛周脓肿行盆腔磁共振检查有助于确定肛周病变的位置和范围，了解瘘管类型及其与周围组织的解剖关系。

2.小肠钡餐造影

逐渐被内镜、CTE、MRE取代，但对无条件行CTE/MRE检查的单位，则仍是小肠病变检查的重要技术。该检查对肠狭窄的动态观察可与CTE/MRE互补，必要时可两种检查方法同用。

3.经腹肠道超声检查

可显示肠壁病变的部位和范围、肠腔狭窄、肠瘘及脓肿等。一般可在回盲部、乙状结肠、升结肠、降结肠获得良好的图像，近端回肠和空肠很难检查，另外由于横结肠解剖位置多变以及直肠解剖位置特别，横结肠及直肠的超声检查也受限。超声造影对于经腹超声判断狭窄部位的炎症反应活动度有一定价值。

（五）病理组织学检查

1.取材要求

对于怀疑或考虑IBD的病例，首次诊断应在治疗开始前行肠镜黏膜活检，药物治疗可导致病变形态发生改变，影响病理诊断的准确性。应进行规范、系统的黏膜活检，活检部位包括回肠末端、盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠。应注意无论考虑CD还是UC，回肠末端和直肠都应常规活检。内镜正常肠段也应随机活检，有时可取到对诊断有帮助的早期病变组织。CD可能出现上消化道改变，因此建议也进行胃镜系统性活检，包括食管、胃体、胃窦、十二指肠等。每个活检部位至少取2块组织，在内镜所见炎症黏膜处活检。有条件者建议对内镜无炎症黏膜也进行活检。对于确定诊断后复查的病例，活检部位可适当减少。取自不同部位的活检组织应分装于不同标本瓶，标记清楚活检部位，切忌把取自不同部位的活检组织混合放入同一个标本瓶中。黏膜溃疡处活检时应注意，溃疡底部为炎性肉芽组织，对IBD诊断不具有特异性。因为诊断需要观察黏膜结构，所以应在溃疡边缘黏膜处取材，才能取到对病理诊断有帮助的组织。但若考虑巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染、肠结核等，则可适当取溃疡基底组织进行活检，因为病原体及其引起的特征性改变常在溃疡底部比较集中。

2.大体病理特点

①节段性或者局灶性病变；②融合的纵行线性溃疡；③卵石样外观，瘘管形成；④肠系膜脂肪包绕病灶；⑤肠壁增厚和肠腔狭窄等特征。

3.光学显微镜下特点

外科手术切除标本诊断CD的光学显微镜下特点：①透壁性（transmural）炎；②聚集性炎症反应分布，透壁性淋巴细胞增生；③黏膜下层增厚（由纤维化-纤维肌组织破坏和炎症反应、水肿造成）；④裂沟（裂隙状溃疡，fissure）；⑤非干酪样肉芽肿（包括淋巴结）；⑥肠道神经系统异常（黏膜下神经纤维增生和神经节炎、肌间神经纤维增生）；⑦比较正常的上皮-黏液分泌保存（杯状细胞通常正常）。内镜下黏膜活检的诊断：局灶性的慢性炎症反应、局灶性隐窝结构异常和非干酪样肉芽肿是公认最重要的在结肠内镜活检标本上诊断CD的光学显微镜下特点。需要注意的是，肉芽肿可见于15%～65%的活检病例，肉芽肿数量少，多块活检组织可能仅见个别肉芽肿，体积小，无中央坏死。肉芽肿并非CD病理诊断的必要条件，多部位活检提示炎症呈多灶性、不均匀分布的特征，伴慢性肠炎改变，特别是同时累及上、下消化道的病变，即使没有肉芽肿形成，在合适的临床背景下，也可符合CD的诊断。

4.病理诊断

CD的病理学诊断通常需要观察到3种以上特征性表现（无肉芽肿时）或观察到非干酪样肉芽肿和另一种特征性光学显微镜下表现，同时需要排除肠结核等。相比内镜下活检标本，手术切除标本可见到更多的病变，诊断价值更高。

（六）克罗恩病的诊断步骤

在排除其他疾病的基础上，可按下列要点诊断：①具备上述临床表现者可临床疑诊，安排进一步检查；②同时具备上述结肠镜或小肠镜（病变局限在小肠者）特征以及影像学（CTE或MRE，无条件者采用小肠钡餐造影）特征者，可临床拟诊；③如再加上活检提示CD的特征性改变且能排除肠结核，可作出临床诊断；④如有手术切除标本（包括切除肠段及病变附近淋巴结），可根据标准作出病理确诊；⑤对无病理确诊的初诊病例随访6～12个月以上，根据对治疗的反应及病情变化判断，对于符合CD自然病程者可作出临床确诊。如与肠结核混淆不清，但倾向于肠结核者，应按肠结核进行诊断性治疗8～12周，再行鉴别。

世界卫生组织曾提出6个诊断要点的CD诊断标准，该标准最近再次被世界胃肠组织（World Gastroenterology Organization，WGO）推荐，可供参考（表4-4）。

二、疾病评估

（一）临床类型

推荐按蒙特利尔CD表型分类法进行分型（表4-5），各型可有相互交叉或转化。

（二）疾病活动性的严重程度

临床上用克罗恩病活动指数（Crohn’s disease activity index，CDAI）评估疾病活动性的严重程度，并进行疗效评价。Harvey和Bradshaw的简化CDAI计算法较为简便（表4-6），但该评分与内镜评分相关性一般，临床不常用。Best等的CDAI计算法被广泛应用于临床和科研（表4-7），与内镜评分的相关系数为0.5～0.7。

内镜下病变的严重程度是疾病活动性评估的重要参考指标。内镜下病变的严重程度可以通过溃疡的深浅、大小、范围和伴随狭窄情况来评估。精确的评估则采用计分法，如克罗恩病内镜严重程度指数（Crohn’s disease endoscopic index of severity，CDEIS）评分系统（表4-8）或克罗恩病简化内镜（simple endoscopic score for Crohn’s disease，SES-CD）评分系统（表4-9），由于耗时，主要用于科研。对于术后患者，常用Rutgeerts评分系统（表4-10）评估术后复发与否。如果Rutgeerts评分为i0或i1，术后1年临床复发或需再次手术的风险较低；如果Rutgeerts评分为i2、i3或i4，术后3年临床复发率分别为15%、40%和90%。大部分研究将Rutgeerts评分＞i2作为术后复发标准。

三、诊断举例

6个“定”（定性、定型、定位、定行、定期、定度）。

举例：克罗恩病（慢性复发型、回结肠型、狭窄型+肛瘘、活动期、中度）。

（张盛洪　陈旻湖）

参考文献

［1］中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年·北京）［J］.中华炎性肠病杂志（中英文），2018，2（3）：173-190.

［2］中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组病理分组，叶子茵，肖书渊，等.中国炎症性肠病病理诊断专家指导意见［J］.中华炎性肠病杂志，2021，5（1）：5-20.

［3］中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.中国消化内镜技术诊断与治疗炎症性肠病的专家指导意见［J］.中华炎性肠病杂志，2020，4（4）：283-291.

［4］李雪华，冯仕庭，黄丽，等.中国炎症性肠病影像检查及报告规范专家指导意见［J］.中华炎性肠病杂志，2021，5（2）：109-113.

［5］GOMOLLÓN F，DIGNASS A，ANNESE V，et al. 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn’s Disease 2016：Part 1：Diagnosis and Medical Management［J］. J Crohns Colitis，2017，11（1）：3-25.

［6］徐英春，张曼.中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识［J］.协和医学杂志，2017，8（2）：131-138.

［7］KELLY C R，FISCHER M，ALLEGRETTI J R，et al. ACG Clinical Guidelines：Prevention，Diagnosis，and Treatment of Clostridioides difficile Infections［J］. Am J Gastroenterol，2021，116（6）：1124-1147.

［8］IACUCCI M，FURFARO F，MATSUMOTO T，et al. Advanced endoscopic techniques in the assessment of inflammatory bowel disease：new technology，new era［J］. Gut，2019，68（3）：562-572.