第一节　天然药物化学简介

一、天然药物化学定义和研究内容

1.天然药物化学的定义

天然药物化学（Natural Medicinal Chemistry）是一门运用现代科学技术和方法研究天然药物中活性物质或有效成分的学科。天然药物是一个广义的概念，包括来自陆地及海洋的植物、微生物、动物以及矿物等一切天然来源的物质，其中植物药占主导地位。植物体内有机物的代谢可以分为一次代谢和二次代谢。二次代谢产物由初生代谢产物经过生物体内复杂的酶催化反应过程生成，其中很多物质有显著的生物活性，是天然药物化学的主要研究对象。

与天然药物化学相近的学科有植物化学、中药化学、天然有机化学等，它们的研究内容有很多相似之处，但侧重点各有不同。如植物化学（Phytochemistry）是从植物中发现、确定和生产有理论价值和应用前景的化学成分，不仅关注有药用价值的化合物，同时也开发对农药、化工、食品等行业有应用价值的化合物。又如中药化学（Chemistry of Traditional Chinese Medicine），虽然研究对象也以植物化学成分为主，但研究的目的则是通过应用化学的理论和技术阐明传统中药的科学内涵，从化学成分的角度诠释中药临床治疗疾病的有效物质以及物质基础与中药性味、归经的关系。而天然有机化学（Natural Organic Chemistry）是有机化学的一个重要分支，针对天然来源的有机化合物进行研究，包括天然单体化合物的提取分离、结构测定、结构修饰和全合成等。与上述学科相比，天然药物化学更注重生物活性，需要将化学研究与药理学研究紧密结合，并贯穿始终。

2.天然药物化学的研究内容

天然药物化学研究的最终目的是发现有药用价值的天然化合物，为创制新药奠定基础。具有生物活性或药理作用的化学成分是我们关注的重点，这就需要我们确定有关化学成分的活性属性，主要涉及有效成分、有效部位、生物活性成分、非活性成分的概念。

有效成分（effective constituents）是指与药用植物或传统中药临床功效相一致或密切相关的化学成分。如中药黄连（Coptis chinensis）的根茎具有清热燥湿、泻火解毒的功效，其中小檗碱（berberine）是黄连的有效成分，具有抗菌消炎作用。有效部位是指天然药物中经动物实验验证或临床上具有防治疾病作用的一类或几类化学成分组成的混合物。以有效部位制成的中药新药即为有效部位新药。通过中药有效部位新药的研制开发，不仅可以发挥中药的特色和优势，并且大大提高了中药的临床疗效和质量控制水平，推动中药走向国际主流医药市场。

生物活性成分（bioactive constituents）是指具有一定生物活性的化学成分，但这种生物活性不完全与相应的药用植物或传统中药临床功效一致，甚至完全不相关。如千层塔（Lycopodium serratum）全草一般有清热解毒、生肌止血、散瘀消肿的功效，而从其中分离得到的石杉碱甲（huperzine A）具有增强记忆、抗老年性痴呆的作用。虽然与千层塔的传统功效不相符，但可认为是其生物活性成分。生物活性成分虽然不能完全解释天然药物的临床功效，但为发现具有新活性的天然药物分子奠定了基础，是天然药物化学研究中很重要的成分。

非活性成分（inactive constituents）是指既没有发现与天然药物临床功效相关的活性，又暂时没发现其他明显生物活性的成分，但这类成分从天然有机化学的角度来看仍具有一定意义。

天然药物化学的研究内容包括：各种天然来源活性成分的提取分离、结构测定、结构修饰和全合成等。天然药物化学大量的工作是从众多的化学成分中提取分离得到具有生物活性的单体化合物，应用的主要手段是各种经典的和现代的色谱技术，需要特别强调的是药理学的相关研究需始终贯穿上述研究内容过程中，因为只有将化学研究与药理研究紧密结合，才能从天然药物活性成分中发现具有药用价值的化合物。如何确定一个天然单体化合物的复杂化学结构则是天然药物化学的核心内容，这需要应用以核磁共振（NMR）和质谱（MS）为代表的现代波谱技术，并辅之以必要的化学研究工作。大多数情况下天然化学成分直接作为新药候选分子还有不足，如天然来源的成分含量有限、毒性太大、溶解性差或者生物利用度低等，这些问题常常会制约许多天然药物成分的利用，此时就需要应用有机化学的方法（化学反应）或生物学的方法（生物转化）对天然化合物的结构进行修饰和改造，结合药理学研究寻找和确定更有药用价值的化合物。

随着天然药物化学的不断发展，人们开始研究各类天然药物化学成分在生物体内的来源，即天然药物化学成分的生物合成研究。天然药物所含成分复杂多样，但各类化学结构一般都是在生物体酶的作用下经一定的生物合成途径代谢而成的。从分子生物学的角度研究天然化合物的生物合成途径，从而对某些重要的天然化合物进行酶和基因的定向调控，这对阐明天然化合物的产生过程、更有效地利用天然资源都具有很重要的意义。这方面的研究在天然药物化学的研究中将占有越来越重要的地位。

在我国，天然药物通常是指传统的中药，由于古代称其为“本草”，且中药里很大一部分都是植物类药物，所以又称中草药，是我国天然药物化学工作者的主要研究对象。我国中医药经历了几千年的发展，逐步形成了完整的医学理论，为发现具有药用价值的天然化合物提供了丰富的临床经验，构成了中国天然药物化学研究的优势和特色。

作为制药工程专业本科生的重要课程，天然药物化学要求学生能够掌握天然药物主要类型化学成分的结构特征、物理化学性质、提取分离的基本知识和技术，特别注重与制药工业生产相关知识的学习与掌握；同时熟悉各主要类型天然药物化学成分结构测定的基本知识和技术，了解寻找天然药物活性成分的一般途径和方法，为将来从事中药和天然药物活性成分的研究与开发，特别是天然来源新药的制备和生产奠定必要的基础。需要特别强调的是，天然药物化学是一门实践性很强的课程，应该特别重视实验环节的学习，将理论知识和实验技能紧密结合，这样才能真正地学好这门课程。

二、国内外天然药物化学发展概况

1.我国天然药物化学的发展

天然药物的应用在我国有着数千年的历史，古代本草的著作中记载着诸多关于中药、天然药物化学成分研究的描述。明代李挺的《医学入门》（1575年）记载了用发酵法从五倍子（Rhus chinensis）中制备没食子酸（gallic acid）的全过程，是世界上最早制得的有机酸，比瑞典化学家舍勒的发明早了二百多年。1765年在《本草纲目拾遗》中就有乌头碱（aconitine）制备和毒性的记载：取新鲜草乌汁，经沉淀、过滤，清液置碗中日晒蒸发，至瓶口现“黑沙点子”；再放炉内低温蒸发，直到下层为稠膏，上层现白如砂糖状的结晶。此种“砂糖样”的物质，“上箭最快，到身数步即死”。上述记载的这种极毒的砂糖样结晶即为乌头碱，在欧洲直到1833年才被发现，1860年才制得结晶。由此可见，古代中国的医药化学与其他自然科学一样在世界处于领先地位。

但是由于受鸦片战争的影响，我国科学技术的发展停滞不前，天然药物的研究也逐渐落后。直到20世纪20年代以后，以我国药用植物化学的先驱赵承嘏为代表的一批科研工作者才运用近代化学方法对传统的中草药和天然药物进行系统的研究。20世纪30年代以后，我国科研工作者对洋金花（Datura metel）、钩吻（Gelsemium elegans）、雷公藤（Tripterygium wilfordii）、三七（Panax notoginseng）、北柴胡（Bupleurum chinense）、细辛（Asarum sieboldii）等中药的化学成分进行了分离，取得了一定的进展。虽然我国科学家在有效成分的分离方面做了较多的工作，但由于当时资源和条件所限，在化学结构的研究中鲜有突破。

新中国成立以来，党和政府高度重视中医药和天然药物化学的发展。特别是改革开放以来，“中药现代化”的号召推动中药和天然药物化学进入了蓬勃发展的新时代。我国科学家从传统中药中发现了小檗碱（berberine）、穿心莲内酯（andrographolide）、川芎嗪（ligustrazine）、青藤碱（sinomenine）等至今仍在临床一线使用的药物，也从天然药用植物中发现了如石杉碱甲（huperzine A）、胡椒碱（piperine）、灯盏乙素（breviscapine）、山栀苷甲酯（shanzhisidemethylester）等国际上关注的活性化合物。有些药物则是对天然有效成分的结构修饰产物，是典型的源于中药有效成分的化学合成药物，如双环醇（bicyclol）、喜树碱衍生物、他汀类药物等。1971年以屠呦呦为代表的我国科研工作者从黄花蒿（Artemisia annua）中发现抗疟有效的乙醚提取物，并继而分离出新型结构的抗疟有效成分青蒿素（arteannuin）。这一医学发展史上的重大发现，每年在全世界尤其在发展中国家，挽救着数以百万计疟疾患者的生命。2015年，屠呦呦教授因在青蒿素发现中的突出贡献获诺贝尔生理学或医学奖。这是中国科学家因为在中国本土进行的科学研究而首次获诺贝尔科学奖，是中国医药学界迄今为止获得的最高奖项，是中医药为人类做出的巨大贡献，值得我国天然药物化学工作者为之骄傲和自豪！

随着我国经济实力不断增强，国家科研资金投入不断增加，大大改善了我国天然药物化学研究的仪器设备条件，如600MHz核磁共振仪、高分辨质谱仪、X-射线单晶衍射仪等研究工作所必需的大型仪器都已成为很多高等学校和科研单位的常用设备。可以说，目前我国天然药物化学的研究条件已同国外发达国家和著名研究机构处在同一水平上。天然药物化学的人才培养和科学研究得到空前的发展，在药科大学、医科大学、中医药大学的药学相关专业人才培养中均将“天然药物化学”或“中药化学”作为主要课程之一。诸多科研部门均设立了天然药物化学研究机构，培养了大批天然药物化学专业人才。天然药物化学已成为我国改革开放以后国际学术交流最活跃的领域之一，很多学者赴发达国家学习交流，回国后为我国天然药物化学科研和教学做出了巨大贡献。

2.国外天然药物化学发展概况

虽然我们的祖先在发现和使用中药的过程中很早便注意到了其中的化学现象，但对植物进行化学研究作为一门学科是在欧洲资本主义崛起产生飞跃以后才开始的。18世纪后期，瑞典化学家舍勒（K.W.Scheele）从多种植物中分离得到酒石酸（tartaric acid）等多种有机酸，促成了天然有机化学和植物化学的形成。19世纪初德国药剂师（Sertürner）从鸦片中首次分离出单体化合物吗啡（morphine），开创了从天然药物中寻找活性成分的先河，也是天然药物化学初级阶段开始形成的标志。随着有机化学和天然药物化学的逐步发展，诸如秋水仙碱（colchicine）、奎宁（quinine）等生物活性显著的天然药物陆续从植物中被发现。

抗生素按照其发酵来源属于天然药物。20世纪初青霉素（penicillin）的发现开辟了抗生素的新时代，随后各种抗生素的研制、开发与利用迅速发展，链霉素（streptomycin）、氯霉素（chloramphenicol）、红霉素（erythromycin）等先后涌现，这些抗生素的面世使当时的细菌性疾病与立克次体病得以成功地治疗，拯救了无数人的生命。也正因此青霉素被称为现代医学史上最有价值的贡献，被誉为是人类医学史上的一个重大的里程碑。

20世纪50年代，磺胺类化合物等合成药物得到爆发性发展，使这一时期成为化学合成药物的黄金时代。但合成药物的较严重药源性损害问题不断涌现，其中影响最大的是20世纪60年代初震惊世界的德国“反应停”事件，造成万例以上的短肢畸胎。这时人们又将目光重新转向天然来源的化学成分，认为天然药物经过长时间的临床验证，是全人类的宝贵遗产，从其中发现和发展新药风险小、成功率高，于是又掀起了天然药物化学研究的热潮。1958年美国科学家从长春花（Catharanthus roseus）中研究开发了抗癌新药长春碱（vinblastine），1963年又开发成功了长春新碱（vincristine）。1966年则从中国特有的蓝果树科植物喜树（Camptotheca acuminata）中分离得到具有显著抗癌作用的喜树碱（camptothecin），之后发现其具有拓扑异构酶抑制作用并进而开发应用。1971年从太平洋红豆杉（Taxus brevifolia）中分离得到并确定了结构的二萜生物碱紫杉醇（taxol）则是以新颖复杂的化学结构、独特的抗癌机理引起人们的极大兴趣，至20世纪80年代成功开发为抗癌新药，被誉为世界抗癌药物研究的重大突破。

随着相关学科研究技术的不断发展和天然药物化学学科的不断进步，天然药物化学研究水平和研究效率不断提高。过去一个天然化合物从提取分离、结构测定到人工合成需要很长时间。以吗啡为例，从1804年发现，1925年提出正确结构，1952年全合成成功，共花费了近150年的时间，实际上是经过了几代化学家的不懈努力！而利血平（reserpine）从1952年提取分离、结构测定，到1956年人工全合成成功只花了5年时间。最为突出的例子是Uemura和Moore两个研究组几乎同时发表的沙海葵毒素（palytoxin），它是从海洋生物毒沙群海葵（Palythoa toxica）中分离得到的微量毒性成分，是一个分子式为C129H223N3O54、分子量为2677、含有64个不对称碳原子、41个羟基的水溶性成分。对于如此超大复杂的化学结构，从1974年分离得到几毫克的纯品，到1982年发表平面结构只用了不到10年的时间，这充分体现了近代天然药物化学的发展水平。

三、天然药物化学发展趋势

当前天然药物化学研究已经进入了一个新的时期，传统的研究内容，即天然化合物的提取分离、结构测定、生物活性筛选已经成为国内外天然药物化学实验室的常规工作，而且国外的一些实验室有进一步削弱的趋势。未来天然药物化学研究一方面需要拓展研究资源，寻找新的资源，如海洋生物、微生物等；另一方面需要拓展研究思路，实现学科交叉融合，特别是将化学和生物学的理论和技术紧密结合起来，在天然药物成分的生源合成等领域加大研究力度，争取取得显著性成果。

以研究海洋生物活性物质为中心任务的海洋天然药物化学已经成为天然药物研究中最为活跃的分支之一。生存环境的巨大差异使得海洋生物在新陈代谢、生存方式、信息传递、适应机制等方面具有显著的特点，造成海洋生物次级代谢的途径和酶反应机制与陆地生物几乎完全不同，这使海洋生物成为资源最丰富、保存最完整、最具有新药开发潜力的新领域，诸多具有非常良好前景的海洋药物相继被研发成功，如阿糖腺苷（vidarabine）、阿糖胞苷（cytosine arabinoside）、齐考诺肽（ziconotide）、海鞘素（sphins）、艾日布林（eribulin）等。阿糖胞苷是第一个在临床上应用的海洋抗癌药物，1969年6月由美国FDA批准上市。齐考诺肽源自热带海洋圆锥形蜗牛，于2004年12月通过美国FDA审批，用于治疗因脊髓损伤引起的慢性疼痛。甲磺酸艾日布林（eribulin mesylate）是大田软海绵素（halichondrin B）的合成衍生物，软海绵素是一种从生长在日本沿海的黑色海绵上发现的物质，能够有效治愈肿瘤，该药是唯一一种单药化疗药物，于2010年首次获美国FDA批准用于转移性乳腺癌的治疗，2016年美国FDA批准了甲磺酸艾日布林用于治疗不能手术切除或晚期（转移性）脂肪肉瘤患者。

此外，自然界中微生物及其代谢产物的多样性，为人们提供了发现新药的不竭源泉。微生物药物是指微生物生命活动过程中产生的次级代谢产物及其衍生物。微生物药物的利用最早是从抗生素开始的，随着生物技术的发展，微生物药物取得了进一步的研究成果，如丝裂霉素C（mitomycin C）、放线菌素D（dactinomycin D）、洛伐他汀（lovastatin）、米格列醇（miglitol）等。洛伐他汀是他汀类调血脂药物，1979年由卡尔·霍夫曼和他的同事从土曲霉中分离出，1987年由美国默克公司上市。米格列醇是拜耳公司在1997年度上市的新型抗糖尿病药物，它是从杆菌肉汤培养基中发现的一种新型肠道α-葡萄苷酶抑制剂，是1-脱氧野尻霉素的母体修饰产物，属于N-取代-1-脱氧野尻霉素类型，结构与葡萄糖相似。

天然药物的生物合成和组合生物合成是近些年天然药物发展的一个重要的新方向。天然药物的生物合成（biosynthesis）机制研究，是指从分子遗传学和生物化学的水平研究小分子前体如何经过顺序协作的酶催化反应形成不同的复杂天然药物化学结构，并最终使我们能够控制这一代谢途径，以达到提高天然药物的产量或发现和发展更具有临床应用价值的药物的目的。作为化学合成的有力补充，组合生物合成（combinatorial biosynthesis）是近年发展起来的一种扩展天然药物结构多样性以满足药物发现和发展的新方法。它以微生物作为“细胞工厂”，通过对天然药物代谢途径的遗传控制生物合成新型复杂化合物，并采用微生物发酵的方式实现大量生产。该方法不仅可生产所需要的天然药物及其结构类似物，而且可以由重组微生物产生新型天然药物，有利于从中发现和发展更具有应用价值的药物。Stanford大学的Christina Smolke团队近来利用植物、细菌和啮齿动物等的基因，成功地用酵母工程菌将糖转化为氢可酮（hydrocodone），它是一种广泛使用的止痛药。他们的研究工作给我们很好地展示了生物合成的艺术和魅力，也让我们看到了生物合成的巨大潜力和美好前景。

天然药物化学研究的最终目的是实现天然化合物的药用价值，但大多需要对天然化合物进行结构修饰。这就需要与药理学、有机合成化学密切合作，寻找和发展具有药用价值的化合物。有时还要应用生物学方法，利用生物体内酶的特殊催化作用实现经有机化学方法不能实现的反应，获得新药候选分子。当然对于一些含量甚低、资源有限的有药用价值的化合物，我们还要应用有机合成化学的方法努力开展全合成研究，解决化合物的来源问题。另外，建立适合天然药物化学成分及其衍生物研究的灵敏的生物活性测试体系也是非常重要的一个方面。

在我国，天然药物研究的主要对象是中草药，研究的主要目的之一就是确定中药的物质基础，阐明中药治疗疾病的科学内涵。2017年7月1日开始实施的《中华人民共和国中医药法》是第一部全面、系统体现中医药特点的综合性法律，对于中医药行业发展具有里程碑意义。今后我国天然药物化学的研究更应该积极针对传统中药和中药复方开展有效成分的研究。在化学研究方面，应该密切结合一些现代分析手段，如HPLC-MS、UPLC-MS、LC-NMR等现代高新技术，研究清楚其中的常量成分和微量成分，甚至是痕量成分；在化学成分的体内过程研究中，应用多组分、多成分的药代动力学与药效动力学相结合的方法；在生物活性研究中，使用病证结合、以病为主的动物模型跟踪确定与中药临床疗效一致的成分，并力求引入代谢组学、蛋白组学这些复杂体系研究的系统生物学方法。综合这些研究结果并应用数理统计模型进行整合，确定相关的化学成分，并尽可能定量描述这些成分对生物效应的定量贡献，这样可以在一定程度上阐明中药的物质基础。中药的物质基础是中药学其他领域研究工作的前提，只有在明确物质基础的情况下，才能有效地进行中药作用机制、中药新药开发以及中药的质量可控等研究，为解决中药研究、开发与使用过程中的实际问题奠定基础。