第二节　天然药物化学与新药创制

一、天然药物化学在新药发现中的地位

天然药物是自然界的生物历经千百万年的进化过程通过自然选择保留下来的二次代谢产物，结构类型丰富多样。目前在已发现的天然药物中约40%的基本骨架类型在有机合成化合物库中是从来没有的，再加上天然药物具有生物活性多样性的特点，使得这些新颖骨架的天然结构为药物研究开发提供了无穷的模板。再如紫杉醇、长春碱、喜树碱等天然药物全新作用机制的发现不仅给科学家带来了惊喜，还可以成为探索生命科学和药理学的理想工具，并进一步促进新靶点、新机制药物的研发。临床上应用的许多药物都直接来源于天然药物，或是以天然药物为基础开发的，如作为药物半合成的前体，药物化学合成的模板以及为药物设计提供活性前体结构骨架、结构片段等。

正是由于天然药物的无限魅力，无数的科学家投身于天然药物相关的研究工作中，自1901年设立诺贝尔奖至2015年，172人获诺贝尔化学奖，其中与天然药物研究密切相关的有机化学家有54位，直接在天然药物化学方面做出过杰出贡献的化学家超过20位，如被誉为“糖化学之父”的德国化学家Fischer、“生物碱之父”的天然药物化学大师Robinson、“抗生素之父”的链霉素发现者Waksman等。一代又一代的以天然药物为终身研究方向的科学家们前赴后继，孜孜不倦地开展着天然药物相关研究。从单体化合物性质到相关骨架结构的研究，从结构测定到全合成研究，这些源于大自然鬼斧神工的天然药物的每一次成功发现，都一步步地推动着化学、生物学、医学等学科的发展，同时创造了巨大的经济效益和社会效益，极大地推动了世界制药工业的发展。

20世纪90年代，一些新药研发的新方法比如组合化学（combinatorial chemistry）、高通量筛选（high-throughput screening，HTS）、靶向药物设计（design of targeted drugs）等风靡全球，这也使得人们对直接从天然药物中开发新药的兴趣有所下降。然而近年来这些新方法应用于创制新药的难度不断扩大，其引起新药创制费用增加、周期延长、失败率增加，且造成环境污染，使人们重新认识到天然药物在新药发现中仍发挥着重要作用。因天然药物本身结构多样化的优势，加上近年来提取分离和结构鉴定技术的快速发展，以天然药物为基础开发新药的速度和竞争力快速提高。各大制药公司以天然药物作为先导化合物（lead compounds）开发新药的成功事例屡见不鲜。

20世纪80年代到21世纪初期，全世界推出了近900个小分子新化学实体药物，其中约有61%来源于天然药物或是受到天然药物的启发而合成的衍生物或类似物；在抗肿瘤药物和抗菌药物方面，更是有超过70%来源于天然药物。David J.Newman等分析了1981～2014年近三十多年来世界范围的上市药物，发现天然药物及其衍生物占有重要的地位（图1-1），源于天然药物的新药发现具有重要的作用。同时据报道，在25万种高等植物中只有5%～15%被筛选过活性，海洋生物中的活性化合物也只是刚刚涉及，因此，天然药物的研究与开发仍将在未来的很长一段时期内为新药发现提供源源不断的动力。

二、天然药物化学在新药开发中的作用

1.天然药物活性成分作为新药分子的研究开发

天然药物经过大自然漫长岁月的沉淀、筛选、进化，其新颖的结构与功能超乎人们的想象，令科学家们叹为观止，通过对这些天然药物的研究，可以发现结构独特、药效机制新颖的有机化合物，这些化合物可不经任何结构修饰改造，直接用于疾病的治疗。譬如直接从红豆杉树皮中发现的三环二萜类化合物紫杉醇，不经任何结构修饰便可直接用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症的临床治疗，且机制独特，疗效显著。同样直接药用的还有吗啡、青霉素、加兰他敏（galanthamine）、利血平、长春碱、雷帕霉素（rapamycin）等很多天然药物，这些天然药物在人类生存发展史中扮演着不可替代的角色，有些研究者们认为它们甚至改变了人类的发展轨迹。

2.天然药物活性成分为新药创制提供先导化合物

在多数情况下天然药物活性成分表现出一定的生物活性，具有一定的药用价值，但由于活性强度、安全性、溶解性等方面的不足不宜直接作为新药候选分子，这时我们称之为先导化合物，需要对其进行结构改造获得更具成药性（drugability）的分子，这是目前国内外新药创制的主要途径之一。如从植物古柯（Erythroxylum novogranatense）叶中分离得到先导化合物可卡因（cocaine），经过结构改造成为了麻醉药普鲁卡因（procaine），现在是用全合成的方法生产这种药物。

我国也有这方面非常成功的例子，如从中药五味子（Schisandra chinensis）中分离得到新化合物五味子丙素（schisandrin C），具有降血清谷丙转氨酶的作用。对五味子丙素进行结构修饰，得到了一系列衍生物，其中联苯双酯（bifendatatum）被证明有很好的抗肝炎作用，其通过降谷丙转氨酶（SGPT）至正常水平来治疗慢性肝炎，有效率达80%以上，已发展成为治疗肝炎的新药，疗效明显优于国内外同类型药物，包括日本的甘草甜素（glycyrrhizin）和德国的水飞蓟素（silymarin）。接着又对联苯双酯的结构进行简化，发现了双环醇，双环醇具有更好的抗肝炎效果，已经发展成更具优势的肝炎治疗新药。以五味子丙素为先导化合物，经过结构修饰和优化发展成联苯双酯和双环醇两个抗肝炎新药是基于我国中药和天然药物活性成分研究和新药创制的典型代表。

前面提到的具有重大国际影响的抗疟新药青蒿素，实际上临床直接应用的也不多，主要是应用其衍生物双氢青蒿素（dihydroarteannuin）、蒿甲醚（artemether）和青蒿琥珀酸单酯（artesunate），这几种衍生物与青蒿素相比具有更强的抗疟活性，而且有利于制剂成型。

三、天然药物化学知识在制药工业中的应用

1.应用半合成方法制备天然药物

天然药物化学的研究不仅局限于寻找新的活性天然药物，也同时服务于药物生产的各个环节。天然药物虽然结构新颖，机制特殊，但由于结构的复杂性多数难以有效工业化合成，因此自然含量低的天然药物很难满足工业化生产的要求。解决天然药物的来源问题，是天然药物化学研究为工业生产服务的一个重要方面。如抗肿瘤药物紫杉醇，虽然发现它具有新颖抗肿瘤机制和良好的临床作用，但其来源植物红豆杉资源匮乏，且紫杉醇在含量最高的树皮组织中也仅占干重的0.017%，远远不能满足规模化的工业生产。人们试图通过全合成的办法来提高紫杉醇的产量，但其全合成步骤需要22～25步，并没有实用价值。后来有研究者从红豆杉针叶中分离得到含量较高的紫杉醇类似物10-去乙酰巴卡亭Ⅲ，以此为原料可合成紫杉醇及其同系物，从而为大规模生产紫杉醇解决了来源问题。

2.工业生产中天然药物的规模化提取分离

在天然药物化学的实验室研究中，科研工作者们通过有机溶剂回流或渗漉等方法提取化学成分，再通过萃取和反复柱色谱等手段来分离纯化。但这些适用于小规模科学研究的方法对于规模化的工业生产却不甚合适，特别是考虑到实验室方法的复杂性和工厂生产的成本、安全性、可操作性等问题。所以天然药物在工业化生产之前，都需摸索适合大规模生产的工艺，化繁为简，尽可能采用如酸碱处理、大孔树脂和聚酰胺等经济又相对环保的工艺步骤，除非必要时才采用有机溶剂洗脱的硅胶柱色谱。因此，天然药物在工业化生产之前，不论是单体化学成分还是成分复杂的活性有效部位，都需要针对工业化生产，研究验证生产工艺，建立与初期科学研究不尽相同甚至完全不同的生产流程。

天然药物化学这门学科不仅在理论和实践上对生产工艺进行探索，还不断从新的科学技术中衍生创造出一些适用于天然药物生产的新技术来改善和提高工业化生产水平。例如提取穿心莲（Andrographis paniculata）中有效成分穿心莲内酯，由于其遇热不稳定，传统方法一般为水提法和醇提法。水提法由于穿心莲内酯提出率太低，已被淘汰；醇提法分为热浸法和冷浸法，热浸法虽然得率较高，但有效成分容易分解或聚合，杂质较多，冷浸法所得产物虽然质量高，但是生产周期长。而采用超临界CO2萃取的方法代替传统方法提取穿心莲有效成分，便能解决在传统工艺中穿心莲内酯等有效成分发生变化或生产周期长的问题。又如挥发油的提取，传统方法使用水蒸气蒸馏法，其提取工艺要求高温，且提取时间较长，因此一些挥发性成分会损失或被破坏，得率较低。现在已有许多植物如薄荷、茴香、百里香等的挥发油提取开始利用微波萃取技术，与水蒸气蒸馏法相比，其装置简单、提取时间短、溶剂用量少、提取率高、产品纯度较高。

还有其他一些新技术，通过天然药物化学科研工作者不断探索与改进也逐渐被应用于天然药物的提取分离中。例如基于液液分配原理的新型高速逆流色谱技术，经过多年发展已可用于皂苷、生物碱、酸性化合物、蛋白质、糖类等天然化合物的分离精制工作。膜分离技术则使用具有选择性的透过膜作为分离介质，通过改变压力差、浓度差等参数达到分离、提纯的目的，目前已经成功应用于中药提取液的纯化除杂中。离子液体以其特有的性质而广受化工行业的关注，在诸多领域展示了广阔的应用前景。作为良好的溶剂，离子液体可以进行液液萃取、液固萃取、双水相萃取等操作，可以有效提高生物碱、黄酮类、多酚类等天然产物的提取分离效率，已展现出较好的应用前景。