第三节　脑卒中的治疗现状及进展

一、缺血性脑卒中的治疗

（一）改善血流灌注治疗

缺血性疾病总的治疗原则为及时恢复缺血区的血流灌注。特异性治疗的目的首先要改善血流灌注。再灌注会加重缺血导致的功能障碍和形态破坏，这就是病理生理学上缺血/再灌注损伤机制的表现。基于这一问题，改善血流灌注治疗的用药和时机就显得尤为重要。

1.溶栓治疗

溶栓是缺血性脑卒中急性期一种有效的治疗方法。溶栓的时间窗为症状出现到溶栓治疗的时间，如为睡醒而发的卒中，临床上则以入睡前最后时间点为发病时间。溶栓的时间窗很短。国外静脉溶栓大型临床试验结果提示，溶栓时间窗超过4.5h获益差异已无统计学意义。这些数据来源于入组条件极为严格的病例，没有包含利于特殊影像手段挑选潜在的适合溶栓的患者，也没有探讨动脉溶栓方式合理的时间窗［100，101］。

溶栓药物的应用被临床证明能够有效地接触脑缺血，目前临床上使用的溶栓剂可分为三代。对溶栓剂的使用，目前美国FDA批准的抗脑缺血药物只有t-PA。

第1代溶栓药主要是尿激酶（urokinase，UK）、链激酶（streptokinase，SK）等非特异性纤维蛋白溶解剂，能有效地溶解血栓，但是易耗竭全身的纤维蛋白原。本类药物作用时间较长，可引起全身高纤溶血症。链激酶由于具有免疫原性，会引起发热和变态反应等，不适用于急性期缺血性脑卒中的治疗。

第2代溶栓药是通过基因工程重组技术生产的t-PA。它是唯一被美国FDA批准的用于缺血性脑血管病治疗的溶栓药物［102，103］。t-PA溶栓效果好，相关的不良反应报道很少，但也存在着溶栓时间窗短的问题。由于大部分缺血性脑卒中患者不能在时间窗内进行溶栓治疗，t-PA的疗效会明显减弱，甚至会出现脑出血等不良反应［104，105］。

第3代溶栓药是t-PA结构改造获得的活性更优的重组人组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA），代表药物如瑞替普酶（nateplase，n-PA）、替奈普酶（teneplase）、孟替普酶（monteplase）、拉诺普酶（lanoteplase）等［106，107］。

由英国主导的IST-3国际卒中试验及随后针对rt-PA于卒中后6h内静脉溶栓是否有效的系统评价结果提示溶栓时间窗可以扩大到6h，但未得到广泛认可（至2013年美国AHA指南还未认可该结果）。扩大静脉溶栓时间窗还面临着如下问题：①识别超过4.5h溶栓治疗仍可能有效的患者。这取决于不同个体侧支循环建立是否充分，可应用磁共振弥散/灌注加权成像（DWI/PWI）和CT等影像学手段检测有无可挽救的半暗带存在，因为有半暗带就提示存在溶栓可以逆转功能的缺血脑组织。美中不足的是，目前DWI/PWI不匹配以及其他影像/临床不匹配的方法对选择超过3h的溶栓患者仍有较大困难。②出血风险及不良预后影响因素。目前已发表的一些预测静脉溶栓后出血风险和预后的量表如HAT量表、SEDNA量表等仍存在着诸多问题，需提高准确性和可行性来指导临床治疗。

除了溶栓药物的选取以及溶栓时间窗的问题，如何安全高效地进行溶栓治疗也值得深度研究。目前溶栓途径主要有静脉途径和动脉途径。理论上，动脉溶栓更有效并引起出血的机会更少，但因静脉溶栓具有简单、快速的优点，成为当下临床处理的主流方法。

静脉溶栓：静脉溶栓的优点非常明显，成本小，高效，快速，但缺点也十分突出，如溶栓药用量较大，出血和并发症风险增加。目前国内外指南均推荐静脉给药为首选。

动脉溶栓：动脉内溶栓是将导管放置于阻塞的脑血管，溶栓剂直接灌注至血栓局部，在局部形成较高浓度，有着用药量少、全程可监视的优点并可以在溶栓治疗的同时联合应用血管成形术对原有狭窄阻塞的血管进行重建和扩张治疗。但准备工作十分繁复，容易延误溶栓时间；同时，需要专业技术人员和昂贵的设备，难以在基础设施较薄弱的医院推广。在药物的选择上，UK和pro-UK较t-PA具有更高的优先级。

联合溶栓：联合溶栓可以将静脉溶栓的快捷与动脉溶栓的高效相结合。静脉溶栓可以在完成CT检查后即刻进行，患者同时被转运至血管造影室，执行动脉溶栓的准备工作。当导管到达血栓时结束静脉溶栓，开始动脉给药。国内外现均已有研究表明，此种方法有一定的可行性并且相对安全［108～110］。

目前，溶栓治疗以静脉溶栓为首选，其余各种方法是研究热点但未被证明优于静脉溶栓，可作为不适合标准静脉溶栓的大脑中动脉梗死患者的备选治疗方式。

2.抗血小板凝集

抗血小板治疗可降低脑卒中或者TIA患者各种原因的死亡率，对缺血性脑卒中的治疗十分必要。其风险在于以胃肠道出血为首的组织器官出血倾向，但这之中绝大多数是非致命性的。总之，抗血小板治疗是利大于弊的。

脑卒中的患者体内存在的多种血小板激活因素使血液处于持续高凝状态，加大了血栓发生的可能。脑缺血后表达CD62、CD63和血小板反应蛋白的血小板数量明显增加。即使是在脑缺血的恢复期，仍可观察到血小板活化现象。血小板活化和聚集可加重微循环障碍和缺血性脑组织损伤。使用抗血小板凝集药可以改善血液的高凝状态，抑制血小板活化，达到治疗和预防脑卒中的作用。常用的药物有阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫、噻氯匹定等［111］。阿司匹林和氯吡格雷能分别阻断血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）、二磷酸腺苷受体（adenosine diphosphate receptor，ADPR）生成。阿司匹林可将血小板环氧化酶乙酰化，抑制花生四烯酸转化为前列腺素，减少TXA2的生成而发挥抗血小板作用。氯吡格雷则是通过选择性地阻断血小板膜表面的ADP受体，使与此受体耦联的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合位点不暴露，间接抑制糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，使血小板不能进一步相互聚集。近年来，发现服用阿司匹林的患者再发血管事件的几率依然很高，遂提出了阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）的概念。服用氯吡格雷的患者也出现了相似的抵抗现象，发生几率与阿司匹林十分相似［112，113］。研究人员将两种药物联用却取得了明显的疗效。联合用药开始被认可并在临床上广泛采用，选取的联用药物也不仅局限于抗血小板药物间。国内研究结果表明，无论是从疗效还是安全性方面进行评估，联合治疗组较单用抗血小板治疗组均有明显的优势［114］。

在缺血性脑卒中的恢复期以及预防过程中，抗血小板治疗更是一项不可或缺的方式并且已得到了充分的高级别证据。这一点在各个脑卒中治疗指南中均已有体现，指导意见为急性期应用较大剂量，在恢复期及二级预防时根据个体情况应用中小剂量。

3.降纤治疗

降纤治疗的主要目的是溶解血栓和预防血栓的再发生。对不适合rt-PA溶栓治疗的患者可以选择降纤治疗。目前临床常用的降纤药物有蛇毒制剂、克栓酶和安克洛酶等［115］。

降纤酶是临床上使用最广泛的降纤药。有研究显示，单独使用降纤酶治疗缺血性脑卒中并未表现出优于其他药物的作用，和低分子肝素联用时则取得了令人满意的临床疗效。降纤酶、奥扎格雷和依达拉奉联用时均取得了较好的疗效［116，117］。应用降纤和抗凝药物之后最明显的实验室指标变动是纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）呈明显下降。FIB是反映内、外凝血系统共用途径Ⅰ因子的含量是否正常的指标，其含量与凝血酶活性有关。FIB的降低利于血栓的溶解，对缺血梗死区域血管的再通有十分重要的意义［118］。

降纤治疗是重要的缺血性脑卒中急性期治疗手段。人们开始注意到降纤治疗是2000年Sherman在《JAMA》上发表的较有影响的信号转导与转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）试验，该试验将500例发病3h内的急性缺血性脑卒中患者进行安克洛酶疗效评价，结果提示安克洛酶具有显著的疗效［119］。2006年发表的欧洲脑卒中安克洛酶治疗实验（ESTAT）评价了起病后6h内给予安克洛酶的疗效，得出了安克洛酶治疗发病大于3h的缺血性脑卒中患者未显示改善远期功能结局，并且增加其3个月内脑出血的发生率和死亡率，故不推荐用于发病超过3h的急性缺血性脑卒中患者的结论［120］。由此，后续又出现了降纤治疗是否也存在类似溶栓治疗时间窗这样的概念。这一问题目前学界没有直观并且可供参考的证据，尚需进一步研究。美国AHA和欧洲指南认为，降纤药物治疗急性缺血性脑卒中的疗效和安全性上需要临床试验进一步验证，不推荐常规使用（Ⅲ级推荐，C级证据）。中国指南认为，对不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者可考虑选用（Ⅱ级推荐，B级证据）。

4.抗凝治疗

抗凝治疗是缺血性脑卒中急性期的另一种有效的治疗手段，临床常用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素和香豆素类药物等。虽然不同治疗指南上均肯定了抗凝治疗的积极作用［121］，但近年来学界推崇急性期使用抗凝剂对缺血性脑卒中弊大于利这一观点。国际上对急性期应用抗凝剂的评估对照分析试验证实，急性期抗凝剂治疗虽然可以起到降低缺血性脑卒中的复发风险、减少深静脉血栓形成以及减少肺栓塞发生的作用，但是这些疗效均会被同时增加的高度颅内出血风险所抵消，危险性过大，故在缺血性脑卒中急性期不建议用抗凝治疗。恢复期和缺血性脑卒中的预防是否可以使用抗凝治疗需要根据患者的具体情况而定。在一项纳入11个随机或半随机试验（2487例既往有非心源性缺血性脑卒中或TIA的患者）用于评估抗凝治疗预防非心源性缺血性脑卒中或TIA复发的试验中，在患者进行至少1个月的抗凝治疗后得出这样的结论：对非心源性缺血性脑卒中或TIA患者的二级预防，不推荐常规使用抗凝剂。

（二）神经保护

神经保护是特异性治疗的另一部分，寻找神经保护的关键分子是研究的重点和难点。神经保护药物是基于发病及病理机制研究指导下可以对缺血性脑卒中产生治疗效果的药物。

1.钙拮抗剂

钙拮抗剂主要是缓解缺血脑组织区域细胞的C超载，同时对于蛛网膜下腔出血后防治血管痉挛也有着显著的疗效。临床上常用尼莫地平、尼卡地平、氟桂利嗪、伊拉地平等，其中尼莫地平的作用得到了大多数医生的肯定。

2.细胞膜稳定剂

这一类的代表药物为胞二磷胆碱和神经节苷脂。此类药物目前正处于临床研究阶段，被列为具有很大潜力的神经保护药物。对胞二磷胆碱的研究证实，它对缺血性脑卒中患者的临床指标转归具有明显的改善作用，且不良反应发生率低，目前仅发现一例胞二磷胆碱致过敏性哮喘的报道［122，123］。

3.自由基清除剂

依达拉奉和NXY-059是具有代表性的自由基清除剂。依达拉奉由日本三菱东京制药株式会社（MTP）研发，并广泛地应用于临床治疗。它可以安全并有效地改善急性脑梗死患者的神经功能缺损和日常生活能力，近年来在缺血性脑卒中的治疗中已普遍应用［124］。由于其清除自由基的治疗效果显著、不良反应报道极少，已分别于2001年和2003年在日本和我国上市。NXY-059是继依达拉奉之后出现的另一种强效自由基清除剂，具有很强的捕获自由基的能力和神经保护作用。但2006年SAINT-Ⅱ研究却不支持此结果；2007年阿斯利康公司宣布停止对NXY-059的研究。

（三）非特异性治疗

缺血性脑卒中后的非特异性治疗主要是对血压、血糖、颅内压增高及脑水肿等情况进行积极有效的处理。

1.高血压

发生原因包括既往高血压病、颅内高压、低氧血症等病史以及卒中本身导致的应急因素，血压升高的程度与卒中的严重程度成显著相关。一些心源性疾病及溶栓治疗后的患者需要严格地进行血压控制，如rt-PA溶栓患者，溶栓前后的血压应控制在小于185/110mmHg以减少出血风险。学界对卒中后高血压开始降压治疗的标准十分谨慎和保守，欧洲指南推荐为血压持续高于220/120mmHg时、中国指南推荐为血压高于180/100mmHg时就可以开始降压治疗。拉贝洛尔及尼卡地平被认为是最适合的降压药，而应规避硝苯地平等会使血压急剧下降的药物，降压幅度应控制在15%～25%。

2.高血糖

约40%的缺血性脑卒中患者会发生卒中后高血糖。国内外对卒中后高血糖的临床治疗实验均未取得满意的结果，仅有一个小样本试验提示入院时存在血糖升高的卒中患者预后较差，30天死亡率约为血糖正常组的3.28倍。AHA提出在卒中后最初24h内持续高血糖（大于7.8mmol/L）者预后不良；中国指南推荐血糖超过11.1 mmol/L时应予胰岛素治疗。

3.颅内高压和脑水肿

病情复杂，需要内外科处理一起进行。内科处理主要以应用甘露醇、甘油果糖、呋塞米、皮质类固醇、胶体脱水剂等药物治疗为主要手段。外科处理主要针对恶性大脑中动脉梗死的病例，是一类由于大脑中动脉近端主干或颈内动脉远端闭塞所致的严重大面积脑梗死。需要进行开颅减压术进行紧急处理，否则会有非常高的致死率和重度残疾率。

急性期的治疗是缺血性脑卒中最重要的阶段，这一时期的治疗和处理对整个病程的进展以及患者的预后起到决定性作用，国内外研究的热点近年来也一直集中在此。但是学界对急性期的定义却存在着很大的分歧：经典理论对急性期的定义是发病后1周至2个月；国内外的学者较接受的说法是发病后2周内这一说法，而流行病学研究者则认可1个月或30天内这一说法。

目前国内外缺血性脑卒中急性期治疗研究的热点和难点主要集中于特异性治疗中的改善血流（溶栓、抗血小板、抗凝、降纤等）和神经保护两大策略。

二、出血性脑卒中的治疗

出血性脑卒中往往起病急骤、病情危险，是近年来神经内外科共同的研究重点。早在1903年，Cushing医生就提出手术治疗的可行性及手术指征。在2003年有一项研究，将全球27个国家的脑出血患者随机分为手术治疗组和药物治疗组，两组治愈率分别为26.1%和23.8%，病死率分别为37.6%和36.3%，两组之间的差异无统计学意义［125］。至今仍未有一项权威研究结果可作为证据证明手术治疗和内科治疗孰优孰劣。

手术对于缩小出血性脑卒中血肿体积和脑组织的保护作用不可代替，合理的手术治疗可改善微循环，减轻继发性脑水肿、脑缺氧，降低颅内压，提高远期预后结果和生活质量。临床上主流的手术治疗方法有：①开颅血肿清除术；②微侵袭手术；③小骨窗血肿清除术；④CT导向穿刺血肿抽吸术、锥颅血肿碎吸术；⑤立体定向清除术；⑥立体定向内镜手术；⑦神经导航微创手术［126］。出血性脑卒中的手术治疗，最关键的是执行手术的时间点是否恰当。脑出血在发病早期（<6h）因血肿多呈固态形式，穿刺抽吸血肿难度大，易引起再出血，故不建议超早期穿刺抽吸。在超早期（≤7h）微创术治疗优于早期或者延期手术［127］。在超早期清除血肿可阻止再出血，控制脑水肿对出血性脑卒中的预后具有重要意义。

直到1999年的AHA自发性ICH处理指南发布，才对脑出血的药物治疗有了较系统的指导建议。首先，最关键的是控制血压，这也是脑出血急性期治疗中最具有争议的部分。理想的血压是既要维持脑组织的正常灌注，又要控制破裂血管防止再出血。AHA和EUIS指南均指出，应避免过快地降压，并避免收缩压下降20%以上；收缩压<165mmHg和舒张压<95mmHg不需要降压处理。目前为止，对于原发性ICH而言，尚没有前瞻性研究支持一个启动降压治疗的阈值。由NINDS出资支持的急性脑出血抗高血压治疗（antihypertensive treatment in acute cerebral hemorrhage，ATACH）研究于2005年开始，旨在对ICH患者的血压控制进行探讨。此外，抑制补体活化及应用凝血酶抑制剂来缓解高血压带来的脑水肿在临床应用中也具有一定的疗效［128］。

近年来兴起了以过度换气疗法和亚低温疗法为代表的一类新型疗法。过度换气是最有效的快速降低颅内压的方法之一。它通过诱导血清和脑脊液碱中毒以及血管收缩进而降低脑血流和脑血容量来降低颅内压。治疗性过度换气的目的在于维持动脉二氧化碳分压在30～35mmHg，但是它的治疗效果仅可维持数小时。一旦恢复正常通气，很可能会出现反跳性血管扩张和颅内压增高。亚低温的定义一般指28～35℃。动物实验证明，亚低温可减轻脑水肿、降低颅内压、改善神经功能，体现了其具有神经保护的作用。作用机制包括降低耗氧量、减少自由基产生、保护血-脑屏障和抑制炎性反应等；减轻脑水肿的机制为可使水通道蛋白-4表达减少，从而起到治疗作用。与此同时，亚低温疗法可引起严重的不良反应，如血小板减少、心动过缓和肺炎。大多数致死病例发生在复温过程中，表现为颅内压过度升高和脑疝，多数是由于复温过快造成。

目前学界对脑卒中疾病的认识依然有限，可深入研究的内容还有很多。基础研究工作重点应置于探究发病机制和治疗药物的开发，丰富并完善脑卒中疾病相关理论，为临床治疗工作的开展提供理论和用药的支撑。

（首都医科大学　张秋霞　王蕾　相阳阳）