第二节　现代医学对脑卒中的研究

一、流行病学

脑卒中发病广泛，我国每年有150万～200万新发脑卒中患者，卫生基础较薄弱的地区是脑卒中发病的重灾区［11］。西方流行病学研究也指出，来自发展中国家的脑卒中患者具有更高的病死率。由此可见，经济水平是影响脑卒中发病和患者生存的重要因素［12］。65岁以上的老龄人口数量不断增多意味着社会老龄化程度加剧，脑卒中与年龄相关明显，社会老龄化会提高脑卒中疾病的发病率和患病率［10］。脑卒中疾病还具有较高的致残率，有研究提示，约1/4的脑卒中幸存者会遗留肢体障碍［13］。

（一）脑卒中的发病率

发表在《The Lancet》上的一系列关于1990～2010年的脑卒中的流行病学研究有这样一个现象：按年龄分组统计的发病率数据值在高收入国家呈下降趋势而在低收入国家则呈上升趋势。该研究统计了119个国家（58个高收入国家和61个低收入国家）的脑卒中流行病学数据后得出结论：2010年全球范围内共有169万人首次发生脑卒中，低收入国家占69%，并且有明显的低龄化发病趋势［14］。在>74岁年龄组发病率的比例这项数据中，高收入国家的平均值为50%，而低收入国家的平均值则为32% ，表明经济水平影响脑卒中发病的年龄分布。经济欠发达地区人群中脑卒中发病具有明显的低龄化，与经济发达地区人群相比提前5～8年。经济欠发达地区的脑卒中发病情况不容乐观，这与比较落后的医疗卫生水平、生活条件以及较低的平均寿命有关。在过去的24年中针对28个不同收入水平国家的脑卒中发病率情况进行统计的另一项研究显示，低收入国家的整体发病率在缓步上升，而高收入国家的发病率则下降了约42%［15］。WHO对我国人群进行长达30年的脑卒中专项跟踪研究后得出结论：我国脑卒中平均发病率约为116/（10万）（全年龄段），男性的整体发病率略高于女性，城乡之间差距不明显［16～18］。目前保守估计我国约有700万脑卒中患者，这一数字背后还有大量罹患不同程度基础病的高危人群。随着时间的推移，他们中相当一部分人极有可能发展为脑卒中的患者。

（二）脑卒中的患病率

脑卒中的患病率与发病率及死亡率有直接关系，高发病率和低死亡率会导致高患病率。20世纪末对10个国家脑卒中患病率数据进行统计分析，结果显示：65岁以上的人群发病率为4.6%～7.3%，其中经济发达国家缺血性脑卒中患病人数占67.3%～87.5%，出血性脑卒中患病人数占6.5%～19.6%［19］。中国的总体脑卒中患病率类似于西方发达国家，不同地区的脑卒中发病率为（216～719）/（10万）［20］。

（三）脑卒中的死亡率

在过去20年来的流行病学统计数据中，缺血性心脏病和脑卒中疾病长期是全球最主要的两大死因。在2004～2005年的中国第3次死因调查结果显示，脑卒中已经超过心脏病、癌症，成为我国的第一大死因［21］。2010年全球共有5900余万人死亡，71%发生在经济欠发达地区。脑卒中的整体死亡率为0.35%，这一数字在经济发达地区为0.32%，经济欠发达地区则为0.36%，因脑卒中疾病死亡者占死亡总数的10%。有国外研究发现近10年经济欠发达地区<75岁人群的病死率比经济发达地区高37%。≥75岁的脑卒中患者病死率整体为55%，经济欠发达地区为47%，经济发达地区为73%，提示经济水平影响脑卒中疾病的预后。随着对脑卒中疾病的认识、研究不断深入和人群健康意识的明显提高，脑卒中的防治工作取得了一定的成果。脑卒中的死亡率较20年前下降了25%以上，其中经济欠发达地区降幅为20%，经济发达地区为37%。虽然脑卒中的死亡率在下降，但经济欠发达地区对该病的认识、研究、宣传和防治工作的开展依然落后［13～15］。

我国的脑卒中病死率男、女分别为148.6/（10万）、124.1/（10万）；其中25～75岁人群的病死率分别为男性144.2/（10万）、女性98.2/（10万），男性病死率约为女性的1.5倍。我国脑卒中疾病的平均死亡年龄为72.3岁，其中男性为70.9岁，女性为74.0岁［22］。作为典型的年龄相关性疾病，人均寿命的延长必然会使人群中高龄者数量增加，脑卒中的病死率也会呈现明显的上升趋势。

二、发病原因

（一）高危因素

1.年龄

脑卒中是一种典型的年龄相关性疾病，年龄作为一项非常重要的不可干预因素，对本病发病和预后的影响十分显著。近年来，全球范围内人口老龄化已初具规模，越来越多的国家进入了人口老龄化社会。平均寿命的延长、老年人口的增加必然会使人群中脑卒中患病的风险增加。随之而来的便是病死率和致残率的双双上升［23］。因人群平均寿命延长，老年界定基线由过去的60岁提高到了65岁，而65岁后脑卒中的发病率显著提升。在两个年龄节点上65岁以上和75岁以上引起了流行病学研究者的关注，特别是75岁以上这一年龄组的各项数据，是评价脑卒中防治工作的重要依据。

2.性别

性别是影响脑卒中发病和预后的一项不可干预的因素，人群中男性的发病率普遍高于女性，男女比例约为1.5∶1，这与雌激素潜在的神经保护作用相关。雌激素具有改善血管功能、增加一氧化氮生成、减少内皮细胞黏附因子分泌和抑制单核细胞化学黏附的作用，从而产生良性的血流动力学改变并增加脑血管灌注［24，25］。一项对1143例缺血性脑卒中和202例出血性脑卒中的国内研究结果提示，脑卒中女性的平均发病年龄较男性大；缺血性脑卒中组女性发病高峰年龄较男性错后［26］，而老年（>65岁）女性住院期间平均病死率则高于男性［27］。

3.基础病

基础病是脑卒中防治工作中巨大的不利因素，亦是脑卒中防治中可干预的重要致病因素。

（1）高血压

高血压（hypertension）是以体循环动脉血压［收缩压和（或）舒张压］升高为特征并可影响心、脑、肾等重要器官形态功能的临床综合征。高血压对于缺血性脑卒中和出血性脑卒中发病的影响都十分明显。国外前瞻性队列研究提示，收缩压的升高可增加发生致命脑卒中的风险，且收缩压产生的影响超过舒张压［28］。老年人血管硬化程度增加，双侧颈动脉狭窄≥70%时，较高的收缩压反而能降低脑卒中的发生率［29］。持续性的高血压会影响全身血管的形态和功能，如果不经治疗，罹患脑卒中的几率就会增加7倍。特别是出血性脑卒中——研究发现80%的出血性脑卒中都可责之于高血压。高血压是国际上公认的脑卒中高危因素，通过破坏心脑血管的正常结构和功能诱发脑卒中。依照TOAST分型，高血压直接参与了粥样硬化血栓形成、心源性病变和小微血管病变引起的脑卒中。此外，高血压会引发丘脑和基底核部位的高血压性脑出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH），可引起严重的脑积水［30］。另外，高血压是造成自发性脑出血的主要因素，必须予以足够的重视［31］。

（2）肥胖

无论是发达国家，还是发展中国家，肥胖人群的规模均在迅速扩大。肥胖不仅会增加代谢性疾病的患病率，更会直接增加脑卒中风险和死亡风险。有研究发现，某些肥胖的脑卒中患者存在“肥胖悖论”的现象，即肥胖的脑卒中患者预后更好、更容易存活，这一现象至今并未得到充分合理的解释［32］。

然而肥胖对脑卒中的影响确实可以被人为干预［28］。一部分研究提出，中心性肥胖体重指数（body mass index，BMI）能更好地预测脑卒中风险，但并未得到学术界一致的认可［32，34～38］。基于BMI为肥胖指标的两项调查中显示，关于脑卒中死亡率的研究提示，BMI并不能系统地评价其相关性［27］；关于脑卒中复发率的研究表明，BMI与此项并无关联［39～42］。

（3）感染

脑卒中合并肺部感染是脑出血的一种常见并发症，亦是致死的主要原因之一［43］。长期卧床的患者是脑卒中后合并肺部感染的主要发病群体。这一部分患者常伴有不同程度的意识障碍，自主呼吸功能降低，不易排出呼吸道内的痰液。痰液在呼吸道中长时间堆积造成大量细菌滋生，最终表现为坠积性肺炎等形式的慢性肺部感染［44］。此外，卧床的脑卒中患者免疫力低下，若发生严重的急性感染，引起高热、脱水、电解质紊乱等症状则会直接威胁患者的生命。

4.不良的生活方式

加班熬夜、吸烟嗜酒等不良的生活方式渗透了人们的日常生活。传统的不良生活因素抑或因夜生活的不断丰富而衍生出来的不良的生活方式，都会对脑卒中的发病有着一定的影响。

（1）吸烟酗酒

吸烟、酗酒是很多疾病的高危因素，在国内外众多脑卒中发病危险因素的研究分析中均被证实是重要的致病因素［45，46］。我国有烟民3.5亿，被动吸烟人群达到5.4亿，烟草燃烧的烟雾中含有4000多种危害人类健康的物质。特别是目前年轻人群体中吸烟群体的规模并未得到有效控制，这使得青年缺血性脑卒中发生的几率大大提高。大量乙醇则直接造成各脏器的损伤，可引起血管收缩，使血流动力学发生改变。以临床资料为基础的回顾性分析表明，吸烟和酗酒两种不良嗜好对脑卒中的致病有叠加作用，其中单纯吸烟的危险性高于单纯酗酒［47～52］。

（2）饮食作息

饮食和作息习惯对脑卒中的发病也有明显的影响。藏族日常饮食结构以高动物脂肪、低纤维素为主，高尿酸血症及高同型半胱氨酸血症多发，致使出血性脑卒中的发病率明显高于饮食均衡的汉族人［53］。

不规则的作息，如长期习惯性熬夜也是一项独立的发病高危因素［54］。熬夜引起脑卒中与褪黑素（melatonin，MLT）分泌减少有关。MLT可抑制脂多糖（lipopoly-sac-charides，LPS）合成。LPS为内毒素类物质，通过诱导内皮细胞凋亡，以引发脂质过氧化反应的方式对内皮细胞造成氧化损伤，影响内皮功能［55］。另有研究表明，熬夜引起的脑卒中还可能与交感神经兴奋有关。研究者在研究不同应激模式对大鼠血清重要应激激素影响的规律时发现，剥夺睡眠组实验大鼠在第1天、第3天的血清肾上腺素和去甲肾上腺素水平有显著提高（P <0.05）［56］。交感神经的兴奋程度可与血压升高成正相关，而高血压又是脑卒中公认的重要危险因素，在二者的联合作用下使睡眠对脑卒中的发病影响放大［57］。

5.遗传因素

遗传因素在脑卒中特别是缺血性脑卒中发病中的重要作用一直是病因学研究的热点问题。调查研究显示，同卵双生较异卵双生者缺血性脑卒中发生率高65%，有家族史者发生风险增加75%［58］。常见的遗传因素诱发的脑卒中如常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下脑梗死和白质脑病。其致病基因位于19号染色体p13位点上，与Notch3基因突变有关。脑卒中发病的全基因组大样本研究尚未取得有说服力的结果［59］。

（二）其他影响因素

1.气候环境

不同的地理气候条件也可对脑卒中的发病产生一定影响，出血性脑卒中好发于低温、高压气象条件，而缺血性脑卒中则多发于高温、低压、高湿度的气候条件［60］。冷空气及降温使交感神经兴奋，周围血管收缩，血压升高；诱使远端血管痉挛，导致小血管缺氧坏死及血栓形成、斑点状出血及脑水肿，出血融合成片而发生大片出血［61］。天气炎热时人会通过生理性出汗散热来保持体温恒定，体液丢失，血容量不足，血压相对较低，血液黏稠度明显增高，血流速度变缓，诱发血栓形成，最终造成缺血性脑卒中［61］。

气压对于脑卒中的发病也存在着一些影响——气压增高易引发出血性脑卒中，其发生机制尚不明确，推测与气压破坏了人血管内压与大气之间正常的平衡稳态有关［62］。

近年来，随着全球环保意识的不断增加，空气质量对脑卒中发病的影响成为学界关注的又一热点。沙尘天气时，PM10、PM2.5可引起心脑血管疾病患者入院次数增加，且存在滞后效应，两单独指标作用之间无明显差异；非沙尘天气下，PM10、PM2.5的浓度与心脑血管疾病入院次数成正相关。此外，雾霾天气时，雾霾的浓度也可与人群中心脑血管疾病发病危险程度成正相关［63］。

2.理化因素

物理因素中外伤史是出血性脑卒中比较重要的一项病因。一定程度的外伤可造成大规模的SAH，而ICH病例并不多见。毒物、放射线接触史也会对本病的发病产生一定影响，但此方面研究开展尚不广泛，未得到确切的结果支持此项可作为独立因素对脑卒中的发病产生影响。

三、发病机制

（一）缺血性脑卒中的发病机制

目前学界公认的缺血性脑血管疾病发病机制的学说有能量耗竭、兴奋性氨基酸（excitatory amino acids，EAA）毒性作用、炎性细胞因子作用、自由基损伤、内质网应激、细胞自噬及细胞凋亡等［64］。

1.能量代谢障碍

线粒体是细胞能量代谢的器官，通过氧化磷酸化作用产生能量维持细胞的各种生命活动。一方面，脑缺血持续时脑组织供血供氧不足，脑组织的低氧应答迫使神经细胞通过糖酵解增加来供能，引起细胞内线粒体呼吸障碍并进入无氧代谢状态。糖酵解产生的能量较低并会生成大量乳酸使内环境pH下降，引起神经细胞酸中毒。另一方面，脑组织缺血会抑制神经元利用乳酸作为能量来源，最终因能量耗竭导致大量神经细胞死亡，损伤脑组织，破坏神经功能［65，66］。对脑缺血大鼠的能量代谢蛋白组学研究显示，脑缺血后脑部能量代谢的改变主要表现为：参与氧化磷酸化复合体的蛋白酶（如NADH脱氢酶和细胞色素氧化酶）、三羧酸循环的蛋白酶以及脂肪酸代谢的蛋白酶表达下调，而参与氨基酸代谢的蛋白酶——γ-氨基丁酸转氨酶表达上调。缺血后代谢速率的下降，细胞能量慢慢耗竭，最终在局部组织形成缺血损伤［67］。

2.兴奋性氨基酸毒性作用及钙超载

中枢神经系统内的EAA主要为谷氨酸和天冬氨酸，是有2个羧基和1个氨基的酸性游离氨基酸。其中谷氨酸的含量、作用强度占主导地位。EAA既是中枢神经系统传递兴奋性信息的物质，又是神经毒素。在脑组织缺血能量供应不足时，EAA会从突触前神经末梢大量释放，释放浓度与缺血时间成正相关［68］。当EAA浓度足够高时就会导致谷氨酸中毒：中毒后1～2h内的第一阶段，谷氨酸与突触后非N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，MNDA）受体结合，引起Na+通道开放，大量Na+向细胞内流动，继发Cl-和水分内流，导致神经细胞肿胀、溶解，甚至变性坏死。在这之后，大量谷氨酸与MNDA受体结合，使细胞C通道反复开放，导致大量C内流。这种结合可以从中毒后24h延长到5～7d，即所谓的第二阶段。谷氨酸中毒后细胞内钙池大量释放C，细胞发生致死性C超载，大量激活细胞质及溶酶体中的Ca2+依赖性酶类和磷脂酶类，使细胞膜结构分解，神经元骨架破坏，导致细胞死亡［69，70］。脑组织损伤时ATP产生减少，Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性受到抑制，Ca2+-ATP酶活性降低也可促使细胞内钙超载的发生，导致脑组织水肿并影响神经递质释放，损伤脑组织。

缺血区域的神经元和神经胶质细胞，由于能量缺乏、K+释放和谷氨酸在细胞外积聚而发生去极化，而缺血灶周围的半暗带区域的细胞却是可以复极的。而当细胞外的金属离子和EAA水平不断升高时，这些细胞也不再发生复极，导致缺血灶扩大［71］。

3.炎性细胞因子作用

脑缺血引起的急性炎症反应在脑缺血损伤中具有重要作用［72］。缺血性脑卒中后参与炎症反应的有星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内皮细胞和神经元表达的各种细胞因子以及外周细胞分泌的炎性因子，包括细胞因子、趋化因子及细胞间黏附因子（intercellular adhesion molecule，ICAM）。细胞因子是一组小分子糖蛋白，起到细胞间信使的作用，同时可提高细胞间黏附因子的表达水平。目前，对细胞因子IL-1和IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）研究较多且作用机制相对明确。大鼠脑缺血后TNF-αmRNA表达水平与IL-1和IL-6 mRNA同步升高。啮齿类动物脑缺血1～6h脑组织即可检测到呈高表达的TGF-β，并可持续15天。而在大鼠脑缺血半暗带区注射TGF-β可缩小梗死灶范围，但在脑其他部位则不显示这一保护作用［73～75］。趋化因子主要指一类相对分子质量较小的细胞因子，参与细胞信号转导并在脑缺血后引导炎性细胞聚集。低分子量趋化因子能够引导白细胞穿越脑实质进入缺血区，目前已知的急性缺血性脑卒中患者脑脊液中的单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）表达水平明显升高，这一结果在大脑中动脉栓塞模型的小鼠实验中也得到了证实［76～78］。另外，基质细胞衍生因子——CXCL12也是免疫细胞强有力的趋化因子。在缺氧和炎症过程中呈高表达，它不仅可以诱导白细胞渗透，同时在血管形成和重塑过程中也发挥着重要作用［79～81］。正常状态下，神经元不表达细胞间黏附因子，而脑缺血可提高细胞间黏附因子的表达水平。其作用机制主要为两方面：一是促进白细胞聚集并黏附于血管壁，导致血管内皮细胞发生形态改变，易于血栓形成；二是这些因子过度表达时可严重破坏血脑屏障的结构与功能［82］。

4.自由基损伤

氧自由基是具有不配对电子的原子或原子团。过氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是体内主要的抗氧化酶，SOD活性不足意味着自由基清除能力下降，且有研究显示在缺血大鼠脑组织中SOD的水平会明显降低［83］。其损伤机制主要可以归纳为：损伤血管内皮细胞引起缩血管物质分泌，破坏血脑屏障；线粒体、溶酶体形态破坏，能量生成障碍并使神经元自溶；膜性细胞器由于磷脂被降解而失能变性，进而造成细胞毒性水肿；干扰和抑制蛋白质合成，破坏DNA结构。大量的自由基会直接攻击细胞的线粒体，不仅破坏其形态结构，使大量粒子内流，致使线粒体发生肿胀分解。自由基的攻击同时会引起呼吸链本身的酶复合体Ⅰ和Ⅱ表达下降，加速缺血组织中细胞的能量耗竭，形成恶性循环。

5.内质网应激

真核细胞的内质网面积约为细胞总膜面积的50%，是促进翻译后初生蛋促使蛋白结构形成的场所。在缺血缺氧，葡萄糖或营养物质缺乏，脂质过度负荷，病毒感染，药物、毒素等有害因素破坏内质网稳态，出现错误折叠的蛋白质堆积在腔内及C超载，称为内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）。ERS会引发未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）。UPR的激活通过三个不同的内质网跨膜蛋白调节，分别是肌醇需要酶Ⅰ（the inositol-requiring enzyme 1，IRE1）、转录活化因子6（activating transcription factor 6，ATF6）和双链RNA活化蛋白激酶样内质网激酶（pancreatic ER kinase，PERK）。非应激状态下这些蛋白与其他相关蛋白结合处于失活状态，但当ERS发生时，通过解离作用使这些蛋白复活，将应激信号传递给下游信号通路。ERS损伤机制与一氧化氮（NO）浓度也有关联，但NO直接引发ERS的机制不明。推测是由缺血组织过度释放NO导致过氧化亚硝酸盐增多所致。过氧化亚硝酸盐是高中枢毒性分子，可通过使酪氨酸残基硝基化破坏蛋白质结构功能［84］。

6.细胞自噬

细胞自噬（autophagy）是脑缺血后另一个重要的损伤机制，可引起神经细胞的自噬性死亡。自噬作用可以分为以下三种类型。①大自噬：细胞内发现自噬体和增多的溶酶体。溶酶体是大自噬发生的场所，大自噬第一步为溶酶体数量增多，可过度释放降解的细胞内物质，导致细胞结构破坏，继而形成自噬小体。自噬小体是一些被由这些降解物质构成的双层膜结构包绕而成的内含损伤细胞器（主要是线粒体）或细胞质小泡。第二步，发育成熟的自噬小体被转运至溶酶体，通过膜结合将内含物释放入溶酶体腔并消化形成自噬溶酶体，开启细胞自噬作用，引起细胞凋亡或自噬性死亡。②小自噬：不产生双层膜样结构，而由溶酶体膜自身变形，对细胞质内物质进行包裹和吞噬。③分子伴侣介导的自噬：目前已在酵母菌中发现数十种自噬相关基因（autophagy-related gene，ATG），哺乳动物的ATG与酵母相似，但命名法有所区别。研究比较多的自噬相关分子有ATG7/8的同源物微管相关蛋白轻链3（microtubule associated protein 1 light chain 3，LC3）、p62蛋白和酵母ATG6的同源物Beclin-1。LC3介导自噬小体形成的蛋白修饰过程，在体内有两种存在形式：胞浆型LC3-Ⅰ和膜型LC3-Ⅱ。LC3-Ⅱ是参与自噬小体膜与溶酶体膜结合的重要分子，含LC3-Ⅱ自噬小体形成是自噬激活的标志。LC3-Ⅰ/Ⅱ的灰度值可定量自噬水平的高低。p62是一种参与多种信号转导的支架蛋白，通过C端的泛素相关结构域（ubiquitin-associated domains，UBA）结合泛素化靶蛋白。p62与LC3共同参与泛素化靶蛋白的聚集和降解并诱发自噬。Nix是Bcl-2蛋白家族成员，是线粒体自噬的受体，通过Beclin1联合作用增加自噬流。此外，还有研究指出，PINK1-Parkin介导的脑缺血后线粒体自噬受到EIF2S1-ATF4通路的调控，是自噬作用另一条重要的途径。自噬作用的主要目标是长寿蛋白，但作用机制尚不明确［85，86］。

氧化应激是脑缺血后细胞自噬的诱发因素。脑缺血后细胞自噬与PI3K-Akt-mTOR信号通路密切相关［87］。适度的细胞自噬可能存在着潜在的神经保护作用，但具体作用机制不太清楚。

7.细胞凋亡

细胞凋亡是脑缺血后迟发性神经元死亡的重要形式［88］。神经细胞凋亡作为脑缺血疾病中神经损伤的主要机制之一，以整合素-黏着斑激酶（integrin-focal adhesion kinase，INT-FAK）控制调节的PI3K/PDK/Akt以及Raf/MEK/ERK两条主要的信号通路是其中最关键的效应途径。Caspase蛋白家族是影响真核细胞生长、分化和凋亡的重要分子，其中Caspase-3是凋亡过程中最重要的蛋白酶，是多种死亡受体介导凋亡途径的共同下游效应部分。脑缺血后，神经元Caspase-3 mRNA及蛋白表达增加、酶活性增强，死亡的细胞增多，加重缺血性细胞损伤的程度［89］。

（二）出血性脑卒中的发病机制

出血性脑卒中的发病机制在很多方面都和缺血性脑卒中有着相似的地方，但同时也有着自身的特点。出血性脑卒中的发病主要与三个方面的因素有关：血管壁结构、血液成分（出凝血功能）和血压，这三者往往混杂在一起，共同发挥作用。

脑内动脉壁薄弱，中层肌细胞及外膜结缔组织菲薄，无外弹力层。经典的高血压性脑出血好发于基底核区，主要是由于豆纹动脉等分支血管在长期高血压的作用下发生纤维素样坏死或脂质透明性变、小动脉瘤或微夹层动脉瘤形成，在血压增高的情况下，血管破裂出血。

脑出血后脑组织释放大量的凝血酶参与出血损伤的过程，可加重脑水肿，介导了细胞凋亡、炎性反应等。凝血酶增加ICAM-1 mRNA的数量和表达水平并上调相关的趋化因子，通过增加血脑屏障通透性诱导炎性反应。凝血过程是一系列凝血因子激活反应，最终使纤维蛋白原转化为纤维蛋白的过程。脑出血能激活凝血系统，自主调节身体处于高凝状态，在高血压性脑出血的急性期，止血药没有明显作用［90］。由于脑组织急性损伤，脑组织中的凝血活酶释放入血，激活了外源性凝血途径，抗凝血酶（antithrombin，AT）Ⅲ使外周凝血因子失活，防止系统性凝血发生。由血管内皮细胞产生的组织纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）和纤溶酶原激活剂抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI）在急性脑出血时均可出现增高，随着时间的推移，PAI的释放会占据优势地位，导致纤溶活性下降［91～93］。

四、病理改变

（一）缺血性脑卒中的病理改变

1.动脉狭窄性闭塞

动脉狭窄性闭塞主要指动脉本身病变导致的管腔狭窄或闭塞，临床上以动脉粥样硬化多见，主要发生在管径>400μm的大动脉和中动脉。病理改变为动脉内膜粥样硬化斑块形成，继发血栓，导致动脉狭窄、闭塞，引起病变血管供血区缺血。影响中枢神经系统动脉粥样硬化性狭窄的常见部位是颈动脉起始部，基本病理过程分为三期：脂纹期、纤维斑块期、粥样硬化斑块期。在粥样硬化斑块期覆盖薄层纤维帽的斑块为不稳定斑块，易发生表面溃烂或溃疡，继发血栓形成［94，95］。

2.动脉栓塞

动脉栓塞是指进入动脉的栓子随血流堵塞远端管径较小的动脉，使其供血区脑组织发生缺血性改变。小栓子会栓塞细小动脉，使脑组织出现小楔形梗死灶，临床表现不明显，或仅出现局部TIA。中、大栓子则会栓塞主要供血动脉，造成恶性的临床过程。如大动脉栓塞就会造成大面积的脑梗死，颈内动脉颅内段栓塞会造成大脑前动脉和大脑中动脉供血区坏死，直接危及生命。

3.腔隙性梗死

腔隙性梗死多发于皮质下灰质，如丘脑、基底核和脑干等部位，表现为小面积（直径<15mm）、界限清晰、形态不规则的梗死灶，确切病因不明［96］。

（二）出血性脑卒中的病理改变

1.早期血肿扩大

早期血肿扩大是神经功能恶化的重要原因，经典理论认为活动性脑出血一般不超过6h。由于影像学检查技术的进步，学界认可发病6h后出血仍可继续。血肿扩大以壳核、丘脑和脑干等部位多见，亦可继发脑室出血，其机制未得到充分阐释。

2.出血灶周围病理变化

我国学者在20世纪80年代对发病不同时期死亡的脑出血患者的出血灶及周围脑组织的病理变化进行细致观察后发现，出血24h内脑组织以环形出血为主，伴有炎细胞浸润及神经细胞肿胀、轻度缺血样改变；出血1周内，血肿周围红细胞破坏，水肿及炎性浸润在2～3d达到高峰，毛细血管增生并可见格子细胞（小胶质细胞或巨噬细胞吞噬神经组织崩解产物后细胞体增大，细胞质内出现大量脂质小滴，HE染色切片中呈空泡状）。出血灶扩大并伴有胶质细胞增生和脱髓鞘样改变；出血2～3周，出血灶缩小，周围水肿消退，但仍可见毛细血管增生及大量的格子细胞；出血1～2个月后，血肿基本被吸收，并于2个月后形成中风囊［97～99］。

五、诊断标准

缺血性脑卒中的诊断标准，按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》的指导主要为两条：①脑功能损害的体征持续存在超过1h，且比较严重；②脑CT已排除颅内出血。

出血性脑卒中脑实质出血主要应依据CT、MRI影像学检查结果，并参考患者的病史、体格检查及实验室辅助检查结果进行诊断，诊断难度不大；蛛网膜下腔出血除了应依据CT检查结果，还应注意以下几点重要体征：脑膜刺激征明显、眼底可见玻璃膜下出血、失语、动眼神经麻痹等。另外，蛛网膜下腔出血的患者发病后12h行腰椎穿刺脑脊液检查时即可发现脑脊液呈均匀一致的血性外观，压力增高。